自身免疫性疾病
尽管许多自身免疫性疾病的病因尚不清楚，但不受控制或过强的炎性免疫应答被认为是主要疾病的驱动力。
巨噬细胞是许多慢性炎症和自身免疫疾病发病机制中的主要参与者，包括类风湿性关节炎(RA)、实验性自身免疫性脑(EAE)、多发性硬化(MS)、自身免疫性肝炎、克罗恩病和炎症性肠病（IBD）。
在这些疾病中，M1巨噬细胞是许多炎性细胞因子的重要来源，包括：TNF-1、IL-1、IL-12、IL-18和IL-23，这些已被鉴定为慢性炎症和自身免疫性疾病的重要介质和驱动因素。
巨噬细胞在RA发病机制中起着重要作用，滑膜中巨噬细胞数量的增加是风湿病活动性的早期标志。
巨噬细胞数量多是炎症性病变的一个重要特征。滑膜巨噬细胞浸润程度与关节糜烂程度有关。TNF-α是慢性多发性关节炎的重要触发因子，而IFN-γ和TNF-α可诱导IL-12和IL-18的产生.来源于M1巨噬细胞的IL-23能促进关节自身免疫性炎症。在RA中，M1巨噬细胞产生的TNF-α可触发滑膜细胞产生细胞因子，导致慢性多发性关节炎的发生。诱导M1巨噬细胞凋亡，可能是治疗的策略之一。
巨噬细胞M1也参与了中枢神经系统慢性脱髓鞘疾病的发病机制。这些浸润的M1巨噬细胞被认为参与MS和EAE的轴突丢失。
招募到CNS的M1巨噬细胞诱导T细胞在EAE中执行Th1效应，而产生IL-23的招募髓样细胞刺激Th细胞产生GM-CSF，其调节疾病发展和严重程度。这些证据表明巨噬细胞可以作为预防或减少MS轴突损失的靶点。
相反，M2巨噬细胞也通过诱导T细胞凋亡和表达TGF-β和IL-10细胞因子来保护巨噬细胞免受MS的影响，这些细胞因子有助于炎症的终止。此外,一个亚群表达抑制受体CD（也成为OX2），以防止EAE发作。
此外，大量单核巨噬细胞可抑制脊髓损伤模型中的炎症，为巨噬细胞在中枢神经系统中发挥保护作用提供了进一步证据。因此，针对巨噬细胞群体的新的治疗策略可以帮助保护或减轻中枢神经系统的致病性炎症。
2型糖尿病
2型糖尿病(T2D)约占糖尿病患者的95%，其病因与肥胖、胰岛素抵抗和胰岛β细胞胰岛素分泌受损密切相关。慢性组织炎症是一种重要的病因，驻留巨噬细胞的发育在调节这一过程中起着重要作用。
T2D相关炎症的特点是不同组织中巨噬细胞的数量增加，同时产生TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8细胞因子。
人单核细胞和巨噬细胞在放置高水平的葡萄糖环境中，M1炎性极化表型在高水平。高糖浓度直接影响巨噬细胞向M1表型的极化，其特征是CD11c和iNOS的上调以及arg-1、CD和IL-10的下调。
高糖浓度可促进巨噬细胞中促炎标志物的表达，其分子机制尚不清楚。M1巨噬细胞产生的细胞因子和趋化因子可引起局部和全身炎症。这种情况导致胰岛β细胞功能障碍和肝脏，脂肪和肌肉骨骼组织胰岛素抵抗。巨噬细胞还通过释放促炎细胞因子、趋化因子和蛋白酶，促进炎症细胞的重新聚集、细胞凋亡、血管生成和基质蛋白重塑，从而导致T2D相关微血管并发症，如肾病、神经病、视网膜病变和心血管疾病。
因此，在不同的免疫细胞中，M1极化巨噬细胞在糖尿病患者组织炎症、胰岛素抵抗和β细胞功能障碍中具有重要作用。虽然巨噬细胞是正常伤口愈合所必需的，但巨噬细胞极化和功能失调可能是糖尿病患者伤口愈合受损的原因之一。
因此，诱导组织巨噬细胞从促炎M1表型向抗炎愈合M2表型再极化的策略对于糖尿病及其并发症(如糖尿病创面)的治疗和预防具有广阔的前景。
哮喘及过敏性疾病
哮喘和过敏性变态反应性哮喘是肺部最常见的慢性炎症性疾病，与其他过敏性疾病如特应性湿疹和变应性鼻炎有关，其定义为气道炎症、阻塞、高反应性和病理肺重塑。炎症反应是由Th2淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞向肺的聚集所致，并与巨噬细胞的M2极化有关。
巨噬细胞是过敏性哮喘的重要调节因子，也是肺损伤、纤维化和杯状细胞增生相关炎症反应的启动因子。
肺巨噬细胞产生多种直接刺激气道平滑肌收缩力和ECM降解的因子，参与气道的病理重构。
哮喘患者的气道巨噬细胞被置于白细胞介素-4、白细胞介素-13和白细胞介素-33等2型相关细胞因子微环境中，进一步推动其向M2表型分化，并与哮喘的发病机制密切相关。这些巨噬细胞反过来产生多种细胞因子和趋化因子，这些细胞因子和趋化因子可进一步调节嗜酸性粒细胞、嗜碱性细胞和Th2细胞向肺的吸收，并加重疾病并发症。
支气管活检标本分析显示哮喘患者CD巨噬细胞增多，证明M2巨噬细胞百分比与疾病严重程度之间存在相关性。在过敏性哮喘和支气管哮喘患者中也发现了大量的循环M2样表型。此外，作为对支气管过敏原的反应，哮喘患者的巨噬细胞经历了M2极化，从而支持Th2相关炎症。哮喘患者血清和肺上皮细胞、皮肤活检以及与疾病严重程度相关的特应性皮炎和哮喘患者气道中的IL-33浓度均较高。
尽管气道疾病与Th2/M2炎症有联系，但M1巨噬细胞可能通过释放炎性细胞因子和NO参与哮喘的发病过程，从而支持肺损伤的加重和气道重塑。连同寄生虫感染，变态反应代表了IL-4/IL-13/IL-33驱动的M2巨噬细胞极化，介导炎症。巨噬细胞可通过组织重塑、胶原沉积和杯状细胞增生而发生在变态反应及其主要临床表现哮喘。
变态反应性疾病是由Th2细胞及其产物驱动的典型疾病，因此可以观察到与M2极化和混合M1/M2巨噬细胞表型有关的现象，这是不足为奇的。
动脉粥样硬化
慢性炎症是心血管疾病的主要病因，最终导致动脉粥样硬化。动脉粥样硬化是一种多方面的、渐进的、炎症性疾病，主要影响中大动脉，其特征是动脉粥样硬化斑块的形成。动脉粥样硬化斑块由脂质、坏死核、钙化区、发炎的平滑肌细胞、内皮细胞、免疫细胞和泡沫细胞组成。
在炎症过程中，血液单核细胞对组织来源的信号、吞噬细胞碎片和氧化低密度脂蛋白(OX-LDL)等有*分子的反应会迁移到发炎的组织中，产生促炎细胞因子，最终分化为炎性巨噬细胞或泡沫细胞。
斑块型巨噬细胞是动脉粥样硬化的中央细胞，占斑块免疫细胞的大多数，并与采集的循环单核细胞相鉴别。斑块巨噬细胞的数量和表型影响疾病的进展和消退。这种疾病的两个方面都是动态的过程，涉及单核细胞进入斑块和巨噬细胞的滞留、迁移和凋亡。
在动脉粥样硬化的发病过程中，血液单核细胞通过其清道夫受体，摄取OX-LDL和其他脂质，进入内膜和内膜下。因此，当遇到脂肪时，它们会受到激活，并在病变中积累。在这个过程的早期阶段，单核细胞分化为泡沫细胞，在内膜形成早期斑块。巨噬细胞凋亡是斑块形成各个阶段的一个重要特征。
在动脉粥样硬化早期，巨噬细胞的凋亡通过减少病变内的细胞数量而产生有益的作用，从而减少病变面积。
因此，在疾病进展过程中，主要通过M2巨噬细胞，通过内膜吞噬细胞来解决细胞凋亡及其不良影响。此外，当斑块变得更复杂，继发性坏死时，动脉粥样硬化中所见的巨噬细胞凋亡水平较低(典型的凋亡率为2-4%)增加。
此外，M1和M2巨噬细胞的炎症表型并不稳定，这可能反映了单核细胞衍生细胞对微环境变化的可塑性。
通过减少巨噬细胞对动脉粥样硬化斑块的吸收，促进巨噬细胞凋亡，或通过增加巨噬细胞向M2表型的极化，从而在临床前模型的基础上产生有益的作用，有选择地供直接改变巨噬细胞含量的治疗药物是可取的。然而，这些治疗对疾病进展的影响可能取决于疾病的分期和严重程度。
肥胖和代谢稳态
人体的代谢器官，如肝脏、胰腺和脂肪组织，由实质细胞和基质细胞(如巨噬细胞)组成，这些细胞共同作用于维持代谢平衡。通过调节这种相互作用，人类能够做出戏剧性的适应来改变他们的环境和营养摄入。
在病*和细菌感染期间，巨噬细胞的激活会导致促炎细胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-6的分泌，从而共同促进外周胰岛素抵抗，减少营养储存。
这种代谢适应是建立对这种感染的强有力和有效的反应所必需的，在这种情况下，所有活化的免疫细胞都使用糖酵解途径为宿主反应的功能提供能量。
然而，这种营养重新分配的策略在饮食诱导肥胖的环境中变得不适应，这种情况以慢性低级别巨噬细胞介导的炎症为特征。组织内巨噬细胞参与促进健康人的代谢适应。
有趣的是，肥胖相关的胰岛素抵抗、糖尿病和代谢综合征都是由慢性炎症引起的.脂肪组织巨噬细胞是脂肪组织的主要组成部分，在肥胖相关病理过程中起着重要作用。
在肥胖人群中，脂肪细胞释放诸如TNF-α、CCL2或游离脂肪酸(FFA)等中介物质，促进细胞的聚集和巨噬细胞的活化。而巨噬细胞产生的炎性细胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-6则抵消了脂联素和瘦素对胰岛素的增敏作用，最终导致胰岛素抵抗。
巨噬细胞浸润与肥胖程度相关。它们的积累也是由CCL2和CCL5趋化因子及其受体CCR2和CCR5以及巨噬细胞衍生的巨噬细胞凋亡抑制因子介导的。在人类肥胖症中，巨噬细胞向M1表型极化，TNF-α和iNOS上调。相比之下，瘦个体中的巨噬细胞表达较高水平的M2特异性基因，如IL-10和Arg-1。
体重减轻与从M1向M2样表型的转变有关。然而，有证据表明，在肥胖患者中，巨噬细胞群体表现为混合的M1/M2表型，并随M2样表型的增加而显著增加，从而促进脂解。适应低温(热发生)与白色和棕色脂肪组织巨噬细胞向M2交替状态的极化有关。非肥胖个体中的M2样细胞可能参与维持脂肪组织内稳态，预防炎症和促进胰岛素敏感性，而M1样巨噬细胞则驱动肥胖相关炎症和胰岛素抵抗。
参考文献
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