摘要
SARS-CoV-2大流行的迅速蔓延对慢性病患者的管理提出了特别的挑战。关于SARS-CoV--2可能的神经侵袭性以及严重新冠肺炎病例的病理生理机制和间接后果的报道，提出了这样一个问题:新冠病*的感染是否可能与癫痫复发风险增加或出现新的发作和急性症状性癫痫相关。虽然文献没有提供相关证据证明癫痫患者在SARS-CoV-2感染过程中癫痫发作会加重，但理论上仍存在风险，例如由发热引发的癫痫发作。此外，严重的病程和晚期疾病可导致低氧脑病、脑血管事件和细胞因子风暴，这些也都可能引发急性癫痫的发生。新冠肺炎患者偶尔癫痫发作的报告进一步证实了这一点。尽管到目前为止的报告数量很少，提示这种风险可能相对较低，但这些报告表明，不应排除早期神经系统症状伴有癫痫发作的可能性。在这些病例的背景下，我们讨论可能触发SARS-CoV-2感染患者癫痫发生的病理生理机制。
关键词：中枢神经系统，新冠肺炎，SARS-CoV-2，癫痫
要点
l本文回顾了COVID-19患者中报告的偶发新发癫痫病例
l描述了可能的神经侵袭性和将SARS-CoV-2与癫痫发作联系起来的可能机制
l文献和社交媒体搜索没有显示癫痫患者癫痫发作风险恶化的临床证据
l讨论了由发热、缺氧、细胞因子风暴或脑血管事件引发的非特定机制导致癫痫发作的可能性
l因此必须考虑新冠肺炎患者的癫痫风险，特别是在具有严重病程和风险因素的亚组中
1.引言
年12月，医院收治大量肺炎患者。中国疾病预防控制中心于年1月确认，此次突发肺炎病例的原因为一种新型冠状病*，被世界卫生组织首次命名为nCoV。新的冠状病*属于β冠状病*属，是一种包膜的非节段性正义RNA病*。根据亚属和物种的不同，β冠状病*可以在不同动物种类和人类的细胞中增殖。在另一种β病*-严重急性呼吸综合征冠状病*(SARS-CoV)爆发期间，观察到了第一次人畜共患传播冠状病*。大约10年后，中东呼吸综合征冠状病*(MERS-CoV)被确认为另一种引起疫情的人畜共患病的β-冠状病*。
通过对武汉地区分离的新型冠状病*进行基因测序，研制了基于全基因组数据的逆转录聚合酶链反应诊断试剂盒。此病*基因组与SARS-CoV基因组有77%的相似性，因此，该病*已更名为SARS-CoV-2,其引起的传染病称为冠状病*病(COVID-19)。
在该流行病及其迅速发展成为大流行病期间，SARS-CoV-2的人际传播率明显高于SARS--CoV。新型冠状病*主要影响呼吸系统。世界范围内常见的临床症状包括发热(90%)、咳嗽(75%)和呼吸困难(50%)，其他主要症状包括疲劳，还有少量但相当数量的患者报告肠胃不适(腹泻和呕吐)。
一些呼吸道病*也可以传播和影响其他器官系统，包括中枢神经系统。以前，人们认为只有嗜神经病*才会影响中枢神经系统，但后来的呼吸道病*包括人类呼吸道合胞病*，甲型流感病*，尼帕病*，人类冠状病*（SARS-CoV）和人类间质神经病*也被归类为中枢神经系统感染的病理因素。据报道，受这些病*影响的亚群患者的临床表现包括伴有发热性或无发热性癫痫发作和癫痫持续状态的急性脑炎以及长期后果的慢性脑病。这些关于不同人类呼吸道病*的报道可能与中枢神经系统感染和神经病理学后果相关，这引发了人们对SARS-CoV-2是否还具有神经侵袭能力并可能引起神经系统症状的疑问，这个问题与癫痫患者的管理特别重要。
在此背景下，我们想指出的是，国际抗癫痫联盟(ILAE)立即成立了一个由国际知名专家组成的COVID-19特别工作组，提供关于SARS-CoV-2大流行影响的最新信息，并为患者、临床医生和研究人员提供建议。该工作组正在国际抗癫痫联盟网站上提供有关COVID-19大流行的各种问题和挑战的全面信息，例如对有效的远程医疗方法的需求。ILAE还简要总结了COVID-19患者癫痫发作的知识现状。需要强调的是，对于癫痫患者，感染和发烧一般会增加癫痫发作频率或严重程度增加的风险。关于新发癫痫，在ILAE文件中列出了3例与COVID-19相关的癫痫病例报告，认为到目前为止关于新发癫痫风险的证据有限。此外，一组国际临床专家发表了关于COVID-19大流行对癫痫患者影响的共识声明。
虽然从报道的有较严重神经系统症状的极少病例中可以明显看出，新冠肺炎相关的神经系统疾病似乎是一种非常罕见的事件，只影响一小部分患者，但回顾现有病例的特点是很有意义的。在这方面，我们将讨论已证实的和潜在的机制，通过这些机制，呼吸道病*感染，特别是SARS-CoV-2感染可能会影响癫痫发作阈值，它们各自的信息可以为未来的研究途径提供指导。
2.材料和方法
在PubMed/MEDLINE和其他数据库(如ScienceDirect、SemanticScholar和谷歌Scholar)中完成了广泛的数据库搜索，以识别原始和综述文章，包括临床观察研究、病例报告和/或病例系列。关键搜索词包括“SARS-CoV-2”或“COVID-19”和“癫痫”或“癫痫”或“中枢神经系统”或“大脑”或“神经发现”或“脑血管疾病”或“中枢神经系统感染”或“神经紊乱”。在对鉴定的文章进行分析并排除重复的情况后，我们选择了14篇包含COVID-19患者较严重神经症状临床相关性研究的文章。所选文章已出版或以预印本形式提供。此外，我们还看到了一些新闻或社交媒体上报道的新冠肺炎患者癫痫发作的消息。此外，我们还考虑了ILAE和国家癫痫学会为癫痫学家和癫痫患者提供的指南和建议(表1)。
3.冠状病*感染相关的神经学临床表现
3.1SARS-CoVandMERS-CoV
β冠状病*SARS-CoV和MERS-CoV与偶尔出现的神经病理改变和神经症状有关。针对SARS冠状病*感染的各种病例报告均提示存在神经浸润潜能，出现全身性强直阵挛发作、意识丧失、头痛和头晕等神经系统症状。用免疫组织化学等技术进行的组织病理学评价表明，在与坏死神经细胞相关的脑组织中可以检测到SARS冠状病*。神经元变性和水肿在少数病例中被报道。研究表明在最初的病*性肺炎诱导后的病程中，中枢神经系统有严重受累，并伴有促炎细胞因子的上调。
同样，也有不同的病例报道MERS冠状病*感染并表现出神经学症状。大多数情况下，伴有糖尿病、慢性肾功能衰竭和高血压的患者的神经学表现与导致死亡的严重病程有关。临床神经系统表现包括共济失调、恶心、昏迷、脑炎、运动障碍、意识丧失、不可逆脑干功能障碍、轴索性多发性神经病和由感染引起的急性感觉神经病，少数患者出现格林-巴利综合征和毕克斯塔夫脑炎。神经病理改变被认为是导致多器官衰竭并最终导致死亡的合并症患者病情恶化的潜在因素。此外，在MERS-CoV感染的转基因小鼠模型中也报道了特定于丘脑和脑干的脑损伤。
3.2SARS-CoV-2
结合SARS-CoV和MERS-CoV感染的相关证据，我们有理由怀疑新型SARS-CoV-2是否也具有神经侵袭潜能，因为它与SARS-CoV结构相似。最近有报道称，从SARS-CoV和MERS-CoV流行病学数据推断SARS-CoV-2阳性病例数，估计共有例中枢神经系统并发症和例周围神经系统并发症。
WHO称，根据流行病学数据，SARS-CoV-2的潜伏期中位数约为14天。因此，从理论上讲，潜伏期和进一步的疾病病程将为病*传播和到达脑组织并影响神经元细胞提供充足的时间。
在这种情况下，有趣的是，在后来被诊断出患有COVID-19相关病*性脑炎的患者的脑脊液（CSF）中已经检测到SARS-CoV-2。这一发现似乎与报道的其他β冠状病*的神经侵袭性相符。但是，值得考虑的是，在病程中CSF中检测到病*也可能是缺氧、败血症和炎症相关的生物屏障受损的间接结果。此外，有几项研究报告说，即使在脑脊液中没有病*的情况下，神经系统也会出现功能障碍，反对病*直接侵入中枢神经系统。因此，似乎有必要进行进一步的研究来评估SARS-CoV-2可能的神经侵袭性（与神经系统功能障碍）的相关性，如果进一步证实可以探索患者亚组在何种情况下发生病*的脑渗透。
有报道称COVID-19患者表现出非典型的神经系统症状，例如头痛，头晕和恶心。最近的研究还表明，相当多的严重COVID-19患者具有神经系统表现，包括急性脑血管事件，骨骼肌损伤和意识丧失，以及一些轻微的神经系统症状，包括头痛，头昏眼花，嗅觉减退，味觉减退，视力减退和神经痛。因此，需要探索神经侵袭的倾向性，为预防SARS-CoV-2在易感患者中的扩散提供更好的指导。这尤其适用于免疫系统较弱或潜在的神经系统疾病（例如癫痫病）的患者。
表1总结了来自14种已确定出版物中神经系统症状的临床证据。迄今为止，只有很少的报道报道了COVID-19患者出现新的发作或急性癫痫发作。第一个病例报告描述了一名来自日本的COVID-19患者的癫痫发作。一名24岁男性患者出现全身性癫痫发作。进一步的诊断工作在脑脊液中检测到SARS-CoV-2RNA，在包括海马体在内的内侧颞叶发现异常，提示脑炎。另一份来自伊朗的出版物报道了一名30岁SARS-CoV-2阳性的健康女性的全身强直-阵挛发作。这两个病例均在住院期间反复发作，无癫痫病史或既往癫痫发作史。在美国，来自科罗拉多州和佛罗里达州的社交媒体帖子描述了COVID-19期间的癫痫发作，其中一名1岁的婴儿出现高热惊厥，另一例74岁的帕金森病患者出现了癫痫发作。温哥华的一名75岁男性，从维加斯返回后出现两次癫痫发作，并检测出SARS-CoV-2阳性。尽管这些社交媒体和新闻报道表明，癫痫发作可能与COVID-19有关，但这些信息需要极其谨慎地加以考虑，因为这些报告是基于非专业人士的描述。
武汉市例住院患者的神经系统表现的全面数据集的回顾性分析，报告了一例癫痫发作。在最近的一例病例报告中，一名后来确诊为SARS-CoV-2感染的78岁女性患者表现出局灶性癫痫持续状态，并且为COVID-19的初始症状。
尽管这些报告可能暗示了癫痫发作与COVID-19之间可能存在机制性联系。但到目前为止，报告的新发或急性癫痫发作的病例数量还相对较少。最近的一项观察性研究也证实了这一点，该研究在一项回顾性多中心队列研究中没有发现新发或急性癫痫发作，尽管有相当比例的患者存在各种危险因素，如缺氧、急性脑血管事件、败血症、亚胺培南的使用、代谢紊乱等。正如国际癫痫病专家小组最近所总结的那样，尚无病例或研究证明癫痫发作的增强与COVID-19之间存在任何直接关系。同时，考虑到报告的COVID-19癫痫病例与报告的COVID-19病例总数之间的极端比例，以及癫痫是一种发病率很高的神经系统疾病，感染期间癫痫发作也可能只是一种巧合。这可能至少适用于已报告的一些病例。
总体而言，COVID-19患者新发作或急性癫痫发作的报告数量与患者总数的关系表明，癫痫发作阈值相应降低是罕见的事件。癫痫发作更可能发生在病情严重的患者和晚期患者，他们的癫痫易感性增加可能是发热的结果，也可能继发于缺氧或败血症导致的血脑屏障损伤。另一方面，现有数据表明，不应完全排除癫痫发作是SARS-CoV-2感染的初始症状。如上所述，这与其他β-冠状病*SARS-CoV和MERS-CoV的先前发现是一致的。
此外，上述一些关于COVID-19患者癫痫发作的报道没有提到足够的细节来得出结论。在本综述中确定的14篇文章中，有8篇没有报道神经功能紊乱患者脑脊液中是否存在SARS-CoV-2感染。此外，一些报道没有提及癫痫发作患者是否有癫痫病史或癫痫发作史。还有其他方法上的局限性，包括仅在急性期收集的数据，缺乏随访；缺乏对轻度神经症状的诊断和报告；治疗危重病人的资源有限；缺乏脑电图记录或先进的神经影像技术，如核磁共振成像（MRI）和其他诊断技术。因此，神经症状的报告通常是基于患者的描述的主观臆断，因此对于神经功能障碍与SARS-CoV-2可能的神经侵袭潜能之间的联系还没有定论。
鉴于大多数报告中缺乏有关患者病历资料的全面信息并且缺乏详细的神经系统诊断检查，因此仍无法得出在COVID-19中描述的癫痫发作是否是非诱发性的癫痫发作的结论，而除外与癫痫易感性增高，在严重疾病过程中间接导致的急性症状性癫痫发作或与病*的实际神经入侵有关的急性症状性癫痫发作的因果关系。要强调的是，SARS-CoV-2感染患者发生的癫痫发作不一定意味着癫痫发作是由病*感染直接或间接引起的。例如，SARS-CoV-2感染患者中报告的癫痫发作可能至少在某些患者中也仅反映了具有真正癫痫病史的患者的非诱发性癫痫发作，而与真正的因果关系无关。
然而，关于SARS-CoV-2感染患者癫痫发作的报告也引起了人们对SARS-CoV-2感染的癫痫患者癫痫发作恶化的普遍