BiologicalPsychiatry：Aging-SensitiveNetworksWithintheHumanStructuralConnectomeAreImplicatedinLate-LifeCognitiveDeclines
背景：与老化相关的认知能力下降是阿尔兹海默症和痴呆的主要危险因素，如果能更精确地鉴别出老化个体认知能力下降的神经生物学基础，可能能够更好地预防痴呆的发生。
方法：使用英国Biobank（UKB）数据库的磁共振成像数据（n=；年龄：45-78岁），我们探讨了9个脑网络中灰质体积（节点）和白质结构连接体（边缘）的老化情况。使用LothianBirthCohort（LBC）数据库的脑成像数据（n=；年龄：73岁），我们探讨了在控制被试早期阶段的认知能力前和后，对老化敏感的连接体元素是否丰富了对认知能力的理解。
结果：在UKB数据库中，各个连接体元素的年龄差异与反映整个连接体完整性的主成分负载非常接近（
rnodes
=.；
redges
=.），这表明连接体老化发生在大脑变化的大范围结构内。在LBC数据库中，节点完整性的综合指数可以预测所有的认知能力，而边缘完整性的综合指数则与加工速度密切相关，中央执行网络中的元素无法预测未来的认知能力。在控制了被试早期阶段的认知能力之后，与加工速度和视觉空间能力的相关仍然存在。
结论：这些结果说明了与老化相关的认知能力下降的人类结构连接体变异的整体维度，中央执行网络可能与年龄相关的认知障碍无关
认知能力下降是阿尔兹海默症和痴呆的主要危险因素，认知能力的下降对个人和社会都有很大的影响，会造成劳动生产力以及社会和医疗资源的消耗。揭示与老化相关的认知能力下降的神经退行性过程可能会对发现、预防或减少与老化相关的认知障碍有重要作用。
人脑会随着年龄的增长而出现较为广泛的结构变化，全脑和部分脑区的体积和白质与认知能力、以及与老化相关的认知能力下降有关，但是目前尚不清楚哪种与老化相关的大脑结构变化会预测认知能力。本研究采用预测建模，通过跨队列磁共振成像（MRI）的方法来识别大脑形态计量学和区域间白质连接体的元素，这些元素对老化敏感以及认知能力有关。
我们将每个被试的大脑建模为一个连接体：一个离散的灰质区域（节点）网络，该区域由一束有髓白质纤维（边缘）相连。我们探讨了结构连接体中9个特征明确的兴趣网络（networksofinterest,NOIs），这些网络与多种认知、情感、心理运动和体内平衡过程有关。我们假设，与支持基本功能的网络（比如感觉运动）相比，支持认知能力的网络（比如前额-额叶整合理论）会表现出更明显的与认知老化的相关。
在探讨来自UKB数据库的多个被试时，我们研究了全脑连接体及其NOI中各个元素的年龄趋势，然后探讨这些年龄趋势与神经结构完整性的一般维度之间的关系。我们使用UKB中发现的回归权重来构建LBC中被试（73岁）的体积结构和白质连接体的总指数，该指数用于预测加工速度、视觉空间能力和记忆力。我们还探讨了这些相关相对于在被试11岁时测的总脑体积和认知能力的稳定性。
被试：英国Biobank（UKB）
我们分析了UKB的名被试（名女性）的MRI数据，该数据是一项针对英国各地人群的大规模的流行病学研究。被试的年龄分布是44.64~78.17岁（平均年龄=61.9，SD=7.45）。低于2％的被试（n=）患有痴呆或神经系统综合症（如多发性硬化症，中风），由于从总样本中剔除这些被试并没有改变主要结果指标（ragecorrelations(before/afterexclusion).，边缘和结点的平均绝对差r=.），所以我们保留了完整的被试样本进行了分析。虽然先前的研究发现性别的神经解剖学差异，但我们发现不同性别之间连接体老化的模式大体相似（redge-agecorrelations=.;rnode-agecorrelations=.,ps.）。因此，我们报告了两种性别的数据分析结果。UKB已获得研究伦理委员会的伦理批准（批准号：11/NW/），所有被试均签署了知情同意书。
被试：LothianBirthCohort（LBC）
除了UBK的被试外，我们还分析了来自LBC数据库的名被试（名女性），他们在73岁（平均年龄=72.8，SD=0.7）时具有可靠的MRI和认知能力数据。他们曾经参加了年苏格兰精神研究调查，所以他们在大约11岁时完成了一项智力测验。大部分被试基本健康，在mini精神状态筛查测验中，发现7个被试是轻度痴呆患者，65个被试符合脑卒中标准。
磁共振成像：所有UKB数据库中的被试都是用同一台MAGNETOMSkyra3TMRI扫描仪（SiemensHealthineersAG，德国埃尔兰根）采集数据。所有LBC数据库中的被试都是用同一台GESignaHorizonHDxt1.5T临床扫描仪（通用电气，密尔沃基，威斯康星州）采集数据。
拓扑图：在UKB和LBC数据库中，概率性拓扑pipeline在很大程度上是相同的。附录1提供了有关两个数据库的扩散张量MRI采集和处理的详细信息。
连接体构建：两个数据库被试的结构性大脑数据的处理均基于自动连接映射管线，其中，根据Desikan-Killiany脑图谱将T1加权体积分解为85个不同的皮质和皮质下区域（节点）。沿每一对节点之间确定的所有流线的长度（边缘；k=个可能的边缘）对平均分数各向异性进行平均。各向异性指数是由扩散张量MRI得出的白质组织的体积，描述了水分子扩散的方向相干性。在所有被试中，三个边缘估计为零（即，概率拓扑图发现所涉及的节点之间没有路径）。为UKB和LBC中的每个被试创建了由85个灰质节点和个非零边缘组成的全脑结构连接体。使用非阈值矩阵进行分析，这些被确定的阈值矩阵与基于一致性的阈值矩阵非常相似。
感兴趣的脑网络：创建了mask，将全脑连接体划分为9个预先指定的NOI（图1；表1；补充材料1中的表S1和S2）。有几个NOI是由部分重叠的边缘和节点组成，在此统称为元素（补充材料1中的表S3）。
图1
表一
LBC数据库中的认知能力测试：我们分析了加工速度、视觉空间能力和记忆力。采用矩阵推理、blockdesign和spatialspan（向前和向后）测验来测量视觉空间能力；使用数字符号替换、符号搜索，4-选择反应时和检查时间测验来测量加工速度；使用数字记忆backward、逻辑内存和言语配对联想器测量记忆。将所有的认知能力建模为潜变量，附件材料1中的表S4报告了认知测验的拟合指数、因子模型参数估计和描述性统计。
连接体老化
UKB样本中估计了每个连接体元素的横截面年龄趋势。图2A中显示了全脑连接和每个NOI的元素年龄相关的密度分布。大部分元素与年龄呈现负相关（edges:/[66.5%]0,meanr=?.,range=?.to.;nodes:81/85[95.3%]0,meanr=?.,range=?.to.）。来自P-FIT网络的节点显示出年龄相关的双峰分布，可能表明该网络中存在多个与老化相关的过程（Hartigans’diptestD=0.,p.）。这种多模式性可能是由特定网络所驱动：来自中央执行网络的元素显示出与年龄相关的最陡峭的梯度（meanrage-edge=?.;meanrage-node=?.），表明它在较大的P-FIT网络中划分了一个对年龄特别敏感的元素群。只有显著脑网络包含与年龄呈现正相关的边缘（36/45[80%]r’s0），相反，其他所有10个节点都与年龄负相关。
连接体完整性的一般维度
跨NOI与年龄相关的广泛减少表明，单个要素可能代表了全脑连接体完整性中个体间差异范围较大。我们通过残差边缘和节点的年龄并对其各自的相关矩阵进行主成分分析来检验这种可能性。第一个主成分分别占边缘和节点变化的11.0％和36.9％，第二个主成分所占的方差小于第一个对应特征值所占方差的五分之一。全脑负荷绝大多数为正（edges:98.4%ofloadings0;nodes:%ofloadings0）（图2B）。中央执行网络中的元素显示出最大的平均负载，有可能推动P-FIT网络边缘的双峰分布（Hartigans’diptestD=0.,p=.）。这再次表明，P-FIT网络的这一小部分可能不成比例地索引了整体大脑的完整性。
图2
连接体老化发生沿边缘和节点完整性的一般维度
我们测试了各个连接体元素中与老化相关的差异的发生程度，这些差异是沿着上面确定的边缘和节点完整性的一般尺寸出现。在UKB数据库中，我们估计了第一个主成分上每个元素的负载（全脑和特定网络）与边缘和节点的每个元素与年龄之间的相关。在进行主成分分析之前对年龄的连接体元素进行残差处理，以确保年龄敏感性和主成分负载之间的已有相关不是年龄相似趋势的假象，从而驱动元素协变量。图3显示了主成分负载与边缘（左图）和节点（右图）的年龄相关之间的全脑相关，具有较高负载的边缘和节点都显示出较陡的年龄梯度（redges=?.;rnodes=?.）：越表明元素在大脑连接体或大脑体积中的整体变化，则其与年龄的负相关越强。对每个单独的NOI分别进行分析时，都会获得相似的模式。
我们探讨了拓扑中心性（即强度）是否可以解释所观察到的主成分负载与年龄相关之间的关系，这可能是代谢成本的潜在指标，该代谢成本可能导致年龄变异性。我们发现拓扑中心性与主成分负载高度相关（redges=.;rnodes=.;bothp.），但与年龄的相关很小（redges=?.,p.;rnodes=?.,p=.）。相似地，脑网络（即元素所属的NOI的数量）与年龄几乎没有相关。因此，连接体元素的拓扑连接体不足以解释主成分负载与年龄相关之间的关系。
连接体完整性的一般维度与老年阶段的认知能力相关
连接体老化沿边缘和节点完整性变化的一般维度发生，表明这些维度可能与认知能力下降相关。为了检验这个假设，我们在LBC样本数据中创建了连接体元素的线性综合指数，并通过UKB样本数据估计的主成分负载或年龄相关进行加权，以测试潜在加工速度、视觉空间能力和记忆能力的相关。从年龄相关性和主成分负载之间的关系中可以预期，为整个大脑创建的年龄加权和主成分加权综合指数高度相关（redge-based