年9月24日，多维海拓第期
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作者：刘佳李炜正
目录
一、疼痛的定义及疼痛传播的神经路径
1.1疼痛的定义
1.2一般痛觉传导神经通路
1.2.1第一步——刺激PNS痛觉“生理性疼痛”神经元详解
1.2.2第二步——脊髓背角的神经传递详解
1.2.3第五步——下行调节控制通路被激活，疼痛的抑制机制
1.3病理性疼痛
二、疼痛的分类
2.1炎性疼痛
2.2神经病理性疼痛
2.3混合痛
三、疼痛患者数量
四、药物治疗
4.1目前的神经病理性疼痛镇痛药及其副作用
4.1.1阿片药物副作用
4.1.2普瑞巴林、加巴喷丁副作用
4.2药物市场份额
五、中国镇痛药*策梳理
六、镇痛药龙头企业梳理
6.1辉瑞
6.2人福
6.3扬子江
七、在研药物梳理
一
疼痛的定义及疼痛传播的神经路径
1.1
定义（WHO）
疼痛是病人就医症状中最为常见的病。疼痛是与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉和情感体验。它是日常生活的正常部分，并起到至关重要的防御作用。疼痛是无法控制的，并常常导致自主神经功能，如心率，血压，排尿等发生重大变化。疼痛也通常与心理和中枢疾病（焦虑，抑郁，失眠，厌食）有关，极大地降低了生活质量。
1.2
痛觉传导神经通路
痛觉传导主要有几下五个步骤：
a.通过有害刺激激活外周神经系统（PNS），产生动作电位。
b.动作电位传导至脊髓背角。
c.背角将信号继续传输到到中枢神经系统(CNS)神经元。
d.信号穿过脑干区域，丘脑和大脑皮层，人体感受到疼痛
e.下行调节控制通路被激活。
图一、痛觉神经通路
脊髓中的突触传递受局部抑制性神经元和从脑干下降到背角的神经元所调节。因为这些抑制性神经元的机制可以限制传入的感觉信息到大脑的转移，所以它们代表了药物干预的重要场所,是一些药物的重要靶点。脊髓背角中主要的抑制性神经递质是阿片样肽，去甲肾上腺素，5-羟色胺（5-HT），甘氨酸和GABA。
1.2.1痛觉传导步骤a—刺激PNS痛觉感受神经元详解
图二、第一步——刺激PNS痛觉感受神经元详解
a.热、化学或机械等刺激会激活特定的外周受体，从而导致外周末端发生离子流入和去极化。
b.如果电流达到电压敏感性钠通道激活的阈值，那么“伤害”信号会导致动作电势的产生。
1.2.2痛觉传导步骤b—脊髓背角的神经传递详解
当信号从痛觉“生理性疼痛”神经元向上传递至脊髓背角的时候：
a.来自PNS的动作电位激活了突触前电压敏感钙通道，导致Ca2+大量涌入并释放突触小泡；
b.突触小泡释放的神经递质（例如谷氨酸和神经肽）作用于突触后受体；
c.离子型谷氨酸盐受体被刺激后导致突触后快速去极化；
d.其他调节性受体的激活导致突触后去极化减慢；
e.突触后去极化，如果足够的话，会导致继发中继神经元产生动作电位（信号生成），并且疼痛信号继续传输道到CNS。
图三、第二步——脊髓背角的神经传递详解
1.2.3痛觉传导步骤e—下行调节控制通路被激活，疼痛的抑制机制
疼痛是一个动态调节的过程。在PNS痛觉感受神经元不断受刺激向上传导痛觉信号时，人体也有一个抑制疼痛的机制，以达到疼痛感觉的动态平衡，并确保人体感受到的疼痛强度和持续时间与收到的疼痛刺激是相符的。下行神经通路神经元和局部回路抑制性神经元释放去甲肾上腺素和GABA，在突触前和突触后均起抑制神经传递的作用。在突触前，抑制通过降低电压门控钙通道的活性来介导；而在突触后，抑制则主要通过调节氯离子和钾离子活性来介导。
图四、第五步——下行调节控制通路被激活，疼痛的抑制机制
1.3
病理性疼痛
病理性疼痛与一般疼痛不同，病理性疼痛的持续时间非常持久。这是因为神经损伤后，神经系统的功能和结构会被改变。在周围神经损伤后，原发传入感觉神经元的生理和转录谱发生变化，导致神经性疼痛。这些改变是由阳性信号（例如巨噬细胞和雪旺氏细胞释放的炎症性细胞因子）和阴性信号（例如外周神经营养因子的丧失）的组合诱导发生的。此外，受损的初级感觉神经元中钠通道的表达模式也发生了变化：如Nav1.3通道通过增强细胞兴奋性，产生异常的动作电位，以促进神经性疼痛。
二
疼痛的分类
疼痛从时间长短可分为急性疼痛和慢性疼痛。慢性疼痛是美国第三大健康负担，每年总共花费大于亿美元—但证据显示早期干预和循证治疗可将成本减半。目前只有少于10％的慢性非癌性疼痛患者可以获得有效的护理。五分之一的澳大利亚人患有慢性疼痛，其中不乏青少年和儿童。随着年龄增加，慢性疼痛的发病率也随之增加，在65岁以上的老年患者中，有三分之一报告患有慢性疼痛；其中5％的患者疼痛十分严重。
疼痛从发病机制可分为生理性疼痛和病理性疼痛。其中病理性疼痛又分为炎性疼痛、神经病理性痛、混合痛等。
2.1
炎性疼痛
发病原因为组织发炎导致的疼痛,其临床表现为轻中度的疼痛(可以忍受的疼痛),现有临床药物为NSAIDs类药物,基本可以缓解炎性疼痛。
2.2
神经病理性疼痛
神经病理性疼痛是指由神经系统原发性损害和功能障碍所激发或引起的疼痛（国际疼痛研究协会）；其临床表现为重度的疼痛(无法忍受的疼痛),现有临床药物有普瑞巴林、加巴喷丁和卡马西平等药物,这类药物在50%的病人上无效,在50%的病人部分有效。
另外，神经病理性疼痛往往并存阳性和阴性症状。阳性症状包括疼痛感觉（痛觉超敏、痛觉过敏、自发性疼痛）：刺痛、刀割痛、跳痛、烧灼痛、电击样痛、撕裂样痛，以及蚁爬感，瘙痒等；阴性症状包括发木、感觉减退、感觉缺失等。
2.3
混合痛
以癌性痛举例，是炎症性疼痛和神经病理性痛的综合表现,早期以炎性痛为主,后期以神经病理性疼痛为主,其中化疗药物(顺铂和紫杉醇)和癌症细胞浸润都会导致神经受到严重损伤,癌性痛后期的疼痛控制是国内外临床难点。
三
疼痛患者数量
全球疼痛行业市场巨大：全球目前有约23亿疼痛患者，其中76%为病理性疼痛患者；病理性疼痛主要分为炎症性疼痛、神经病理性痛（4.2亿患者）、混合痛（7.8亿患者）、后背痛（全球5.64亿患者、美国万患者）等。
其中，主要神经病理性疼痛主要有以下这些种类。
四
药物治疗
镇痛药按照作用机制包分为NASID、抗抑郁药、抗癫痫药、离子通道阻滞剂、阿片类等。炎性疼痛和偏头痛一般可选用NASID、Anti-NGF、Anti-CGRP等进行治疗，神经病理痛可选用抗抑郁药、抗癫痫药、离子通道阻滞剂、阿片类等进行治疗。混合痛可以选用前面这些药物的联合治疗。其中，没有满足的临床需求主要是神经病理痛和混合痛的中重度疼痛。
4.1
目前的神经病理性疼痛镇痛药及其副作用
目前的神经病理性疼痛镇痛药主要包括一线药物的Ca2+通道调节剂、Na+通道调节剂、抗抑郁药、局麻药；二线药物包括阿片受体部分激动药物和阿片受体激动剂。
4.1.1阿片药物副作用
目前二线药物阿片受体部分激动药物、阿片受体激动剂副作用严重。其中主要不良反应如下：
阿片类药物通过作用于延髓呼吸控制中心，使呼吸系统对二氧化碳的反应变钝，并可能导致呼吸暂停。
阿片类药物刺激髓质化学感受器区和胃肠道里的受体，会导致人恶心，呕吐和便秘。
在泌尿生殖系统中，阿片类药物会引起尿急和尿潴留。
在心血管系统中，阿片类药物可降低交感神经张力并导致体位性低血压。阿片类药物也会引起心动过缓。
在中枢神经系统中，阿片类药物会引起镇静，神志不清，头晕，欣快症和肌阵挛。
目前研究显示，阿片类药物的过度使用不仅会导致人体产生耐受性，极端情况下更会导致痛觉过敏。
4.1.2加巴喷丁、普瑞巴林的副作用
加巴喷丁被广泛用于治疗慢性疼痛。它最初是作为GABA的结构类似物开发的，但它不与GABA受体结合，也不影响GABA的代谢或再摄取。加巴喷丁会与电压依赖性钙通道的α2β亚基结合。加巴喷丁与多种不良反应有关，尤其是头晕，嗜睡，神志不清和共济失调。加巴喷丁的一个问题是其口服生物利用度无法预测，且不呈线性关系。有些患者需要的药物数量是其他患者的10倍才能达到相似的效果。
新型抗癫痫药普瑞巴林与加巴喷丁结构相似。与加巴喷丁相比，普瑞巴林更有效，起效更强，并且具有更高的可预测生物利用度。普瑞巴林在神经性疼痛和纤维肌痛患者中产生的镇痛作用与加巴喷丁相似，并且两种药物对中枢神经系统的不良反应相似。一些患者在服用普瑞巴林后可能产生轻度欣快症。
4.2
药物市场份额
全球慢性疼痛市场规模在年约为亿美元，CAGR为7.4%。其中，神经病理性痛和混合痛市场超过亿美元，癌痛市场约为90-亿美元。中国镇痛药物市场约为亿元，CAGR为15%，医院销售额在年约为25亿元。
图五、全球慢性疼痛市场规模(单位：亿美元)
图六、医院销售额(单位：亿元)
目前而言，全球镇痛药市场以阿片类药物为主，销售额为亿美元，市场份额为36%。其他销售份额较大的药物有非甾体抗炎药(28%)，抗惊厥药物(13%)，抗抑郁药物(11%)等。全球吗啡市场约亿美金，全球普瑞巴林市场约50亿美金，普瑞巴林中国批准的适应症比较少，国内阿片类市场大概亿人民币左右。
五
中国镇痛药*策梳理
镇痛药物属于“麻醉药物和精神药品”范畴。
国务院依照每剂量单位有效成分含量、药效、副作用、上瘾性等对麻醉药品划分为了三级，按照管制力度从严到松依次为管制麻醉药品、一类精神药品、二类精神药品。
注：畅销镇痛药已用下划线标出。
常见镇痛药，如吗啡、羟考酮、芬太尼等均为管制麻醉药品。
麻醉药品目前审批上市按照《药品管理法》，由CFDA审批。审批过程与一般新药上市一致。根据《麻醉药品和精神药品管理条例》，CFDA完成新药审批后，麻醉药品和第一类精神药品、第二类精神药品批发业务区域性批发需要审批。审批由区域性批发商所在地省、自治区、直辖市人民*府药品监督管理部门批准。
申请管制麻醉药品和第一类精神药品、第二类精神药品批发业务的企业除应当具备药品管理法第十五条规定的药品经营企业的开办条件外，还应当具备下列条件：a.有符合本条例规定的麻醉药品和精神药品储存条件；b.有通过网络实施企业安全管理和向药品监督管理部门报告经营信息的能力；c.单位及其工作人员2年内没有违反有关禁*的法律、行*法规规定的行为；d.符合国务院药品监督管理部门公布的定点批发企业布局。
麻醉药品和第一类精神药品的定点批发企业，还应当具有保证供应责任区域内医疗机构所需麻醉药品和第一类精神药品的能力，并具有保证麻醉药品和第一类精神药品安全经营的管理制度。
六
镇痛药龙头企业梳理
6.1
辉瑞
在年辉瑞披露的年报中有三款镇痛药，其中乐瑞卡（Lyrica）最为畅销，占辉瑞总收入亿美元的6.4%。
6.2
人福药业
人福药业年营收.1亿元。其中，有4个镇痛药物表现突出，分别是瑞芬太尼，舒芬太尼和芬太尼。其中，瑞芬太尼年销售额为5.9亿元，占比2.7%。
6.3
扬子江
地佐辛是是麻醉领域的最大单品，也是扬子江多年的独家品种。年至年，地佐辛销售额增长了18.2%。
七
在研药品梳理
目前非麻醉性镇痛药物研发仍然较少，主要集中于关节痛、癌痛、神经痛、手术疼痛领域，多数处于早期开发阶段。目前神经性病理痛药物研发也集中在早期开发/临床阶段。辉瑞Tanezumub已经进入临床三期，主要针对的是炎性疼痛。国内的中重度原创镇痛药物企业不是很多，赛默罗可能是其中的一匹黑马。赛默罗成立于年，专注于慢性痛为核心的神经药药物研发。作为国内首家完整的神经药物研发平台，公司目前拥有以慢性痛为核心的四条原研药产品线；聚焦于离子通道和神经炎症靶点，产品组合具有替代吗啡类药物的潜力。公司外周慢性痛产品的有效性和安全性远优于现有临床一线药物；外周慢性痛产品已完成临床1a临床试验，安全性良好。1b临床试验已经入组。产品线当中的外周产品+中枢产品镇痛组合，对于重度疼痛患者，未来有取代吗啡的潜力。全球镇痛药物在研情况如下图所示。
慢性痛药物新药研发情况
神经性病理痛药物新药研发情况
参考文献
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[14]辉瑞、扬子江、人福药业等各公司