新发每日持续头痛（newdailypersistentheadache，NDPH）是一种特殊类型的慢性每日头痛，最早由Vanast于年描述，他称之为良性每日持续头痛综合征，认为是一种“良性或自限性”头痛。然而其后的研究发现，NDPH可能是最难以治疗的原发性头痛之一。在慢性每日头痛中，新发每日持续头痛具有独特的特点，许多患者往往在多年后仍然能明确回忆起头痛始发日期，尽管接受积极治疗，头痛依然迁延不愈数年甚至数十年。目前根据国内头痛门诊资料统计，慢性每日头痛患者比例占头痛患者14.9%，而其中部分患者难以用慢性偏头痛、慢性紧张性头痛及药物过度使用性头痛解释，需考虑NDPH。NDPH患者长期面临诊断及治疗困难，头痛迁延不愈给患者身心造成极大的痛苦，严重影响生活质量，因反复就诊、重复检查造成巨大的经济负担及医疗资源的巨大浪费。目前我国对于NDPH的研究尚处于空白阶段，为引起头痛领域的学者对本病的高度重视，并深入探讨其发病机制及治疗手段，本文拟对NDPH的流行病学、发病机制、临床表现、诊治及转归的进展进行综述。
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流行病学
相比较常见的慢性每日头痛（Chronicdailyheadache，CDH）如慢性偏头痛、慢性紧张性头痛，NDPH是一种较罕见的慢性头痛，据基于一项挪威人30-44岁的名成人流行病学调查资料，其发病率约为0.03%，女多于男，男女比为1:2.5；在儿童中男女比为1:1.8。发病年龄从6岁至70岁不等，平均35岁。根据国内单中心神经内科及头痛门诊调查资料显示，NDPH占门诊就诊患者的0.54%，占CDH患者的3.6%-5%。国内尚缺乏人口普查资料。
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发病机制
NDPH的发病机制至今尚不明确，可能与持续的中枢神经系统炎症继发的炎性因子刺激相关。其可能继发于感染（尤其以病*感染为主，目前已被确定与NDPH相关的病*有EB病*、单纯疱疹病*及巨细胞病*）、生活压力、颅外手术及颈部活动过度等。
其中，肿瘤坏死因子TNF-α参与的颅内炎症及免疫活动在NDPH发病中可能发挥重要作用。Rozen和Swidan研究了20例NDPH患者，发现其中19例患者脑脊液TNF-α水平升高。既往认为，神经胶质细胞是颅内TNF-α的唯一来源，后发现脑膜附近的细胞也可分泌TNF-α至脑脊液，其主要激活因素即感染、手术、压力等。目前推测颅内TNF-α受体位于三叉神经节神经元，TNF-α释放导致CGRP水平升高，而CGRP目前已被证实可导致脑膜及颅内动脉的扩张，促进肥大细胞释放炎性介质，并作为致痛因子参与颅内血管至三叉感觉神经信号的传输，从而导致偏头痛发作。因此，NDPH可能与偏头痛、紧张型头痛、丛集性头痛等同属“三叉神经头痛综合征”，NDPH可能为因上述原因导致颅内胶质细胞激活，TNF-α分泌增高导致的慢性炎性反应。但目前尚缺乏NDPH患者脑脊液CGRP水平的研究，也无相关研究解释为何NDPH显现出如此独特的发病方式。
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临床特点
NDPH具有独特的发病特点，表现为头痛突然出现后迅速变成持续及不间断疼痛，每日疼痛24h或接近24h，故多数患者就诊时可明确地回忆起发病日期。但其头痛性质缺乏特征性，可表现为偏头痛样头痛，或紧张型头痛，亦可两者皆有。疼痛通常为搏动性痛和/或胀痛，单侧和双侧均可。疼痛强度从轻度到重度不等。Robbins等研究71例符合NDPH特点的白人女性头痛患者示，双侧头痛者占89%，搏动性疼痛者占45%，有偏头痛特征者占48%，其中45%患者有恶心、呕吐、畏光，41%者有畏声。约50%患者头痛可由某些触发事件诱发，已知者如感染、生活压力、手术、化学物品接触等。Rozen研究了97例NDPH患者，22%既往有感染，9%有应激性生活事件，9%有手术史，还有7%患者有“其他”触发事件。
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NDPH诊断标准
最新的ICHD-3β版制定的NDPH诊断标准如下：
A.符合标准B和C的持续头痛
B.起病被明确、清晰地记得，24h内疼痛变成持续和无间断
C.头痛3月
D.没有另一个ICHD-3β的头痛疾患诊断能更好地解释
可能的新发每日持续头痛诊断标准:
A.持续的头痛发作符合标准B和C
B.起病被明确、清晰地记得，24h内疼痛变成持续和无间断
C.病程3月
D.不符合ICHD-3中其他头痛疾患的标准
E.没有另一个ICHD-3的头痛疾患诊断能更好地解释
因NDPH可兼具偏头痛和/或紧张型头痛的特点，故该诊断并不排除既往有偏头痛、紧张型头痛的患者，但其既往不应存在发病前头痛频率的增加。意即，如某患者头痛同时符合慢性偏头痛、慢性紧张型头痛，和NDPH的诊断标准时，默认的诊断是NDPH。但如患者同时符合如持续性偏侧头痛及NDPH时，默认诊断则为持续性偏侧头痛。
另诊断需排除药物过度使用引发的头痛。如药物过度使用早于头痛发病，则诊断为药物过度使用性头痛；但如头痛发病明显早于药物过度使用，则NDPH和药物过度使用性头痛应同时诊断。ICHD-3将NDPH分两种亚型：自限型为数月内不经治疗自行缓解；难治型则为经积极治疗无效，头痛持续多年不缓解者。既往Robbins将其分为三种亚型：自限性、难治型及复发-缓解型（持续性头痛间歇发作者）。
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鉴别诊断
（1）继发性慢性每日头痛
NDPH分类归属于原发性头痛，故诊断NDPH需排除其他病因导致的继发性每日头痛。临床上可引起持续不缓解头痛的疾病甚多，如自发性脑脊液漏、特发性颅内压增高症、颅内原发及继发性肿瘤、颈内及椎动脉解剖异常、巨细胞动脉炎、颅内静脉窦血栓形成、神经系统慢性感染、慢性硬脑膜血肿、手术/创伤后头痛等。这些继发性头痛疼痛性质多样，但一般有各自的特征性表现，如特发性颅内高压症主要见于女性及肥胖患者，头痛可伴视力障碍、耳鸣、颈背部疼痛等，作Valsalva动作时头痛加重；颅内肿瘤引发的头痛常为进行性加重，清晨和睡眠为重；自发性脑脊液漏头痛的典型表现为体位性头痛，站立明显，卧位缓解。但仍有部分继发性慢性每日头痛患者症状不典型，容易与原发性慢性每日头痛相混淆，需借助相应的辅助检查以资鉴别。既往由于辅助检查手段的限制及医学发展的局限性，许多疾病导致的继发性每日头痛难以明确病因，目前随着医学科学的迅猛发展及临床诊疗手段的不断提高，继发性每日头痛诊断准确率有了很大提高。如LeeJ等报道2例蝶窦炎相关的CDH儿童，患者症状均符合NDPH的特点，且无任何鼻窦炎典型症状体征及发热、外周白细胞升高等全身症状，经MRI检查示蝶窦炎，经抗生素治疗后头痛缓解。因蝶窦位置较深，与其他鼻窦炎相比，症状常不典型，故认为蝶窦炎是一种“罕见疾病”，实际并非如此。临床上对于积极治疗迁延不愈表现为新发每日持续头痛的患者，需警惕静脉窦血栓、脑膜癌病及特发性颅内高压症、肥厚性硬脑膜炎、侵及海绵窦的垂体瘤、蝶窦炎等疾病，头颅MRI增强及脑脊液检查往往很有必要。
（2）其他慢性每日头痛
NDPH尚需与其他慢性每日头痛如慢性偏头痛及慢性紧张型头痛相鉴别。临床上因患者在发生NDPH之前可已有偏头痛或紧张型头痛等头痛，且NDPH疼痛性质可与偏头痛及紧张型头痛症状相似，故临床诊断时常误诊为慢性偏头痛或慢性紧张型头痛。但NDPH具有其独特特点，有别于慢性偏头痛及慢性紧张型头痛的特征是突然发生、且疼痛连续不间断。此外，慢性偏头痛可以通过给予偏头痛的预防治疗药物而得到缓解，慢性紧张型头痛患者也可以通过改变不良的姿势习惯及抗抑郁药物治疗而得到缓解，但新发每日持续头痛除少部分患者可自行缓解外，多数患者虽经积极治疗，但疗效不佳。
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治疗
目前NDPH缺乏特异性治疗方法。尚无基于临床随机对照试验的NDPH治疗指南，故在治疗NDPH时，大多数医师主要基于自身经验。在临床上，常用治疗偏头痛的药物来治疗——尽管两者并非同一种疾病，且治疗效果也缺乏临床证据。目前临床上治疗NDPH的药物主要为NASIDs、阿米替林、加巴喷丁、普瑞巴林、普萘洛尔和托吡酯类等。近年来报道的一些药物和神经阻滞治疗可能成为NDPH治疗的新方向：
（1）四环素类衍生物
据Rozen研究4例基于TNF-α高水平的NDPH患者，每日服用强力霉素mg，每日2次，治疗8个月-3年不等，4例患者生活质量均有改善，其中2例完全缓解，1例疼痛频率及强度降低80%，1例降低50%。强力霉素治疗NDPH可能与其降低脑脊液TNF-α水平有关，因2例完全缓解患者脑脊液TNF-α水平较另外2例患者更高。但该试验病例样本数较少，故笔者认为四环素类药物治疗NDPH疗效尚需进一步研究，且治疗过程中四环素类药物带来的副作用亦不可忽视。另外，据Rozen称，白三烯拮抗剂（孟鲁斯特）与强力霉素合用疗效更佳，但无相关研究证据证实白三烯拮抗剂是否有效。
（2）美西律
MichaelJ.Marmura等报道，9例慢性每日头痛，包括3例难治性NDPH患者在使用美西律-mg/d作为预防性治疗后可明显降低疼痛程度，但仅有1例NDPH患者减少了发作频率。尽管与传统预防性治疗相比，美西律治疗NDPH更加有效，但3例患者均出现明显的副作用，包括恶心、疲乏、震颤、眩晕、心悸、共济运动失调等。故比较其疗效及风险，美西律尚难以作为常规治疗NDPH的药物。
（3）糖皮质激素
据SanjayPrakash和NilimaD.Shah报道，9例感染后的可能NDPH患者接受静脉注射大剂量甲强龙5天，其后6例患者口服糖皮质激素2-3周，结果显示所有患者头痛均有改善，有7例患者2周内及头痛完全缓解，另外2例则需6-8周后缓解。然而该试验选取的患者与NDPH诊断标准不符，入选标准是新发头痛且每日持续不缓解、无药物过度使用、既往无原发性头痛者，并未排除继发性CDH，且发病时间3月，入组患者亦可能存在自发缓解倾向，故笔者认为该试验可靠性不足。该作者在其后再次发表的文献中，从63例NDPH患者中选取37例，治疗方案为静脉注射甲强龙-0mg，3-5天，其后口服强的松1mg/kg7天+静注丙戊酸钠15mg/kg，其后5mg/kg3-5天，再口服丙戊酸钠-mg/d，持续3-12月+抗抑郁药（阿米替林或度硫平25-75mg/d）+萘普生-mg，每日2次。其结果示，46%患者效果“明显改善”，30%“有效”，16%“一般”，8%“无效”。该试验同时比较了不同病程持续时间的患者治疗效果，结果显示在病程3-6月内使用上述方案患者组有效率（明显改善及有效者）占83%，而在病程6-24月组及24月组中，有效率降至67%及63%。这提示糖皮质激素可能在治疗早期NDPH效果较好，而病程较长者则效果较差。
（4）神经阻滞
神经阻滞也可能在治疗NDPH方面有效。Robbins等报道接受外周神经阻滞NDPH患者，其阻滞神经主要为枕大、枕小神经，耳颞、框上、滑车神经等。结果显示，54%患者可获得缓解，在符合ICHD-2诊断标准的NDPH患者中，平均缓解时间为18个月。
（5）治疗建议
基于目前的研究，Rozen建议基于不同触发事件的NDPH治疗方案：
感染后者：如果发现血清病*滴度高者可使用伐昔洛韦mg，每日2次，治疗3月；如无病*滴度高者，则使用四环素类衍生物（米诺环素或强力霉素±10mg）2月治疗。
生活压力事件后者：生活压力事件可引起胶质细胞激活分泌细胞因子，故使用四环素类衍生物治疗，并检查是否有颈部高活动性等，如发现，可对其行物理治疗，或进行局部神经阻滞（C2-C5背根神经节阻断、寰枢椎封闭或考虑肉*素治疗）。
术后头痛者：术后NDPH者主要由颈部小关节综合征或寰枢椎关节综合征等引起，可选择局部封闭（C2-C5或C2背根神经节阻滞、寰枢椎关节封闭）。
未知触发因素者：常见于青年女性，颈部高活动性多见，可考虑神经阻滞及肉*素治疗。
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预后
Robbins等研究71例NDPH患者，难治型者占76%，自限型（缓解时间从4月-54年不等，中位缓解期为21个月）占16%，复发-缓解型（首次缓解期为3-24月）者占8.5%。而基于一项28名儿童及青少年群体的研究，有20名患者疼痛持续6个月-2年，而仅有8名患者2年内获得缓解。国内目前尚无类似统计数据。
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小结
NDPH是一种临床上较罕见的原发性慢性每日头痛，发病机制尚不明确，除少数患者头痛可自发缓解外，多数患者迁延不愈，严重失能。目前专家建议，对于由不同触发因素导致的NDPH可采取不同的治疗手段。未来深入研究其发病机制对寻找积极有效的治疗手段至关重要。
中国疼痛医学杂志年12月第22卷第12期
作者：陈灿赵红如（江苏省苏州市医院）
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