背景介绍
在医学领域，基因治疗(genetherapy)是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，以达到治疗目的。也包括转基因等方面的技术应用。也就是将外源基因通过基因转移技术将其插入病人的适当的受体细胞中，使外源基因制造的产物能治疗某种疾病。修改人类DNA的第一次尝试是由MartinCline在年进行的，但是由美国国立卫生研究院批准的第一次成功的人类核基因转移是在年5月进行的。在年至年2月期间，进行了2,多项临床试验，其中一半以上处于第一阶段。并非所有引入患者基因组成改变（如骨髓移植和器官移植可将外源DNA引入患者体内）的医疗程序都可视为基因治疗。
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先天性肌营养不良1A型（MDC1A），是肌营养不良症的一种，属于遗传性消耗疾病，因编码层黏连蛋白α2的LAMA2基因发生突变导致，之前的研究表明，增加编码层黏连蛋白α1（LAMA1）的表达，可以帮助缓解该疾病小鼠模型的症状，但由于LAMA1基因较大，递送LAMA1基因的常规基因治疗方法难以实现。年7月24日，加医院RonaldD.Cohn团队在Nature杂志发表了题为：Amutation-independentapproachformusculardystrophyviaupregulationofamodifiergene的最新论文。研究人员使用CRISPR-dCas9技术，通过AAV9型病*载体递送，激活LAMA1基因，从而上调了Lama1蛋白的表达，MDC1A疾病模型小鼠在接受这种治疗后，能够预防肌肉消耗和麻痹症状，而且该方法能够帮助已经出现肌营养不良症状的小鼠恢复部分肌肉功能。
囊性纤维化是一种威胁生命的遗传性疾病，影响肺部和其他器官，在早期生命中会对身体产生这种破坏性影响。年5月8日，NatureMedicine在线发表题为“Geneeditingfixescysticfibrosisgeneinmicebeforebirth”的报道，指出一个团队在怀孕小鼠的胚胎中使用了基因编辑技术来纠正导致囊性纤维化的囊性纤维化跨膜传导调节因子（Cftr）基因的突变，这对于治疗囊性纤维化遗传疾病迈出了重要的一步；
亨廷顿氏病是一种常染色体显性神经退行性疾病，由亨廷顿基因HTT中的CAG三核苷酸重复扩增引起，导致突变亨廷顿蛋白。IONIS-HTTRx（以下称为HTTRx）是一种反义寡核苷酸，设计用于抑制HTT信使RNA，从而降低突变亨廷顿蛋白的浓度。年5月6日，SarahJ.Tabrizi等人在新英格兰医学杂志NEJM在线发表题为“TargetingHuntingtinExpressioninPatientswithHuntington’sDisease”的临床研究论文，该研究进行了一项随机，双盲，多次递增剂量的1-2a期试验，该试验涉及患有早期亨廷顿舞蹈病的成年人。患者以3：1的比例随机分配接受HTTRx或安慰剂作为每4周一次鞘内注射，共给药4次。主要终点是安全性，次要终点是脑脊液中的HTTRx药代动力学。预先指定的探索终点包括脑脊液中突变亨廷顿蛋白的浓度。该研究发现对患有早期亨廷顿病的患者鞘内施用HTTRx并未伴有严重的不良事件。该研究观察到突变亨廷顿蛋白浓度的剂量依赖性降低。另外，新英格兰医学杂志NEJM发表了“OligonucleotideTreatmentforHuntington’sDisease”的点评文章，高度赞赏该研究成果，同时也提到该研究暂时是经过适当设计，以确定这种干预是否具有临床意义的影响。挑战是不仅要为北美和欧洲的患者提供安全，有效和负担得起的治疗，还要为全世界的亨廷顿病患者提供安全，有效和负担得起的治疗；
X连锁肌小管性肌病（X-linkedmyotubularmyopathy），是由编码肌微管素的MTM1基因缺陷引起的一种罕见遗传病。该疾病为X染色体隐性遗传病，因此患者绝大多数为男性（女性须两条X染色体尚的MTM1基因均突变才会发病，而男性只有一条X染色体，MTM1基因突变即发病）。年5月1日，在美国基因与细胞疗法协会（ASGCT）年会上，加州大学洛杉矶分校的神经学家PerryShieh通过视频展示了他们最新的基因治疗研究成果，该成果得到了参会人员的热烈鼓掌；总的来说，经过48周的AAV病*治疗后，所有的9名男孩都有更好的神经肌肉功能，有4人可以独立坐着，有4人可以不需要呼吸机而独立自主呼吸，有3人可以在辅助下走路，还有些人第一次发出了声音；
X连锁严重联合免疫缺陷症（SCID-X1）是一种罕见的，威胁生命的疾病，由编码共同γ链的基因突变引起（基因IL2RG），该基因是淋巴细胞的发育和功能所必需。由于细胞和体液免疫缺陷，在生命的最初几个月内机会性感染会大大增加。实验室研究通常表明缺乏T细胞，自然杀伤（NK）细胞和功能性B细胞。总而言之，在先前的研究中，用γ-逆转录病*载体进行的自体基因治疗未能重建B细胞和NK细胞免疫，并且由于载体相关的白血病而复杂化。年4月18日，EwelinaMamcarz等人在国际顶级医学期刊新英格兰医学杂志NEJM在线发表题为“LentiviralGeneTherapyCombinedwithLow-DoseBusulfaninInfantswithSCID-X1”的临床研究论文，该研究，对8名新诊断的SCID-X1婴儿进行了低暴露，有针对性的白消安治疗后，对慢病*载体（携带IL2RG互补DNA）转移至患者骨髓干细胞中，而后回输至患者体内，进行了双中心1-2期安全性和功效研究。该研究表明，成功使用慢病*载体与低暴露，白消安调节作为新诊断SCID-X1婴儿的主要治疗方法。这种方法导致广泛的免疫重建和多种谱系的免疫细胞出现，包括T细胞，B细胞，NK细胞，my-eloid细胞和骨髓祖细胞。此外，在大多数情况下实现了T细胞和NK细胞的快速重建，并且在该中期分析时总体安全性是有利的；
年1月23日，EditasMedicine公司（创始人为张锋）的MorganL.Maeder等人在顶级医学期刊NatureMedicine杂志发表题为：Developmentofagene-editingapproachtorestorevisionlossinLebercongenitalamaurosistype10的研究论文；该研究使用EditasMedicine公司开发的编号为EDIT-的CRISPR/Cas9基因疗法，该疗法巧妙地去除由CEP基因中的IVS26突变产生的异常剪接供体，从而恢复正常的CEP基因表达，成功恢复了Leber先天性黑蒙症10型的视力。这一成果也表明基于CRISPR的基因编辑疗法在治疗遗传疾病方面的可行性；
年7月5日，Adams等人在新英格兰医学杂志NEJM在线发表题为“Patisiran,anRNAiTherapeutic,forHereditaryTransthyretinAmyloidosis”的研究论文，该论文揭示了patisiran改善了遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性的多种临床表现；Benson等人在新英格兰医学杂志在线发表题为“InotersenTreatmentforPatientswithHereditaryTransthyretinAmyloidosis”的研究论文，该论文揭示了Inotersen改善了遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性患者的神经系统疾病和生活质量；同时这一期的新英格兰医学杂志发表了题为“OligonucleotideDrugsforTransthyretinAmyloidosis”的点评，高度赞赏这2个临床试验，认为Adams等人和Benson等人的试验代表了一个里程碑：他们一起表明，通过使用全身给药的寡核苷酸药物，可以减缓并可能改善周围神经系统疾病的进展速度；
年4月19日，哈佛医学院Leboulch等研究组在新英格兰医学杂志NEJM发表题为“GeneTherapyinPatientswithTransfusion-Dependentβ-Thalassemia”的研究论文，该研究论文用BB载体转导的自体CD34+细胞的基因治疗减少或消除了对22名患有严重β地中海贫血的患者长期红细胞输血的需要，而没有与药物产品相关的严重不良事件。这也是为基因治疗拉开了新篇章，给基因治疗领域极大的鼓舞作用。由于这研究具有里程碑的意义，新英格兰医学杂志的给予了高度赞赏，出版了专门的点评文章。
1、无需基因突变，治疗先天性肌营养不良1A型
先天性肌营养不良1A型（MDC1A），是肌营养不良症的一种，属于遗传性消耗疾病，因编码层黏连蛋白α2的LAMA2基因发生突变导致，之前的研究表明，增加编码层黏连蛋白α1（LAMA1）的表达，可以帮助缓解该疾病小鼠模型的症状，但由于LAMA1基因较大，递送LAMA1基因的常规基因治疗方法难以实现。
年7月24日，加医院RonaldD.Cohn团队在Nature杂志发表了题为：Amutation-independentapproachformusculardystrophyviaupregulationofamodifiergene的最新论文。
研究人员使用CRISPR-dCas9技术，通过AAV9型病*载体递送，激活LAMA1基因，从而上调了Lama1蛋白的表达，MDC1A疾病模型小鼠在接受这种治疗后，能够预防肌肉消耗和麻痹症状，而且该方法能够帮助已经出现肌营养不良症状的小鼠恢复部分肌肉功能。
总的来说，这些数据证明了CRISPR-dCas9介导的上调Lama1蛋白的方法是可行的，而且有明显的治疗益处，这表明无需引入基因突变，即可对先天性肌营养不良1A型（MDC1A）患者进行治疗。而且该方法对多种疾病调节基因具有广泛的适用性，并且可以作为许多先天性遗传疾病和后天性疾病的治疗策略。
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