前言
前庭障碍疾病（VDs）被认为是一组导致暂时或永久性前庭功能丧失的疾病。尽管这些疾病临床表现各异，伴前庭症状家族中影响不同亲属的情况也有描述，然而，无论是共同变异或罕见变异，遗传变异在发展为一种特殊的前庭疾病的贡献还存在很多未知。VDs的遗传学不清的部分原因是VDs临床表型的多样、不同VDs间的重叠症状以及在可变的外显率（表1）。根据他们的临床表现，我们可以区分三种主要症状：发作性前庭综合征，进行性前庭综合征和第三组疾病，包括伴前庭功能障碍的感音神经性聋（SNHL）。
在本综述中，我们将更新证据以支持遗传因素在某些家族聚集前庭疾病中的作用。
发作性前庭综合征
两种最常见的前庭障碍是晕动病和前庭偏头痛，分别影响总人口的比例30%和1-2%。两者都是复杂的，多因素的疾病，有很强的遗传倾向。表2总结了前庭受累的疾病和潜在基因有关。
一、晕动病
晕动病是指发生在运动过程中的自主神经的症状和体征，可能由自身运动或环境运动引起。它是最常见的前庭疾病，影响30%的人群。其症状包括头晕、恶心、呕吐、苍白和头痛。这种情况与术后呕吐、高原反应、晨吐和偏头痛有关。一项对名个体进行的全基因组关联研究已经确定了35个基因组范围内具有显著意义的常见单核苷酸变异水平。这些区域涉及的前十个基因包括PVRL3、GPD2、ACO1、AUTS2、GPR26、UBE2E2、CBLN4、BLOC1S5、LINGO2和CPNE4。这些基因涉及多种功能，如眼和脑发育、胰岛素抵抗、耳石形成或铁稳态。
二、前庭性偏头痛
明确的前庭偏头痛（VM）是由发作性前庭症状和偏头痛病史，至少50%的患者前庭症状和偏头痛症状相关联。VM显示短暂的前庭功能障碍，它和梅尼埃（MD）的症状可有重叠。此外，在一些家族中，常能观察到偏头痛、阵发性眩晕和MD聚集发生，包括同卵双胞胎，支持VM的遗传性。
流行病学研究报告说大约56%的MD患者合并偏头痛，在这两种疾病中，都有家族倾向。偏头痛本身可能引起发作性眩晕和VM，患病率约占人口的1%。因此，离子通道和膜转运蛋白的遗传变异可以解释偏头痛与MD的关系。
三种基因的不同突变与一种罕见的偏头痛类型即家族性偏瘫性偏头痛（FHM）相关：（a）CACNA1A：促进L型Ca++通道功能（b）ATP1A2：减弱Na+-K+ATP酶转运体的功能和（c）SCN1A调控电压门控Na+通道功能。根据对FHM和普通偏头痛家族表现的观察，共同的病理生理学已经被假定。
另外，皮层扩步抑制和脑细胞外离子浓度急剧变化相关，而且，血管内皮细胞Na+-K+ATP酶活性增强导致钠离子浓度升高与偏头痛发病机制相关。在最近的一篇论文中，研究了不同离子转运基因的共同变异虽然没有显著差异，但观察到KCNB2基因（编码钾通道）和CACNB2（编码钙通道）之间有上位性相互作用。相反，在VM中没有发现与编码FHM相关的离子通道基因相关的证据。
内耳离子稳态对维持内耳电位起着重要作用。在JervellandLange-Nielsen综合征中，KCNQ1和KCNE1通道的突变导致严重的SNHL和耳蜗中阶塌陷。最近，在一个韩国家庭中，一种ATP1A2的变体与偏头痛的进行性听力损失有关。
进展性前庭综合征
一、双侧前庭功能减退
双侧前庭功能减退始于青年时期眩晕发作，可被运动和压力触发，导致慢性失衡，姿势不稳定和振动幻视。双侧前庭功能减不伴听力受损，也被称为双侧前庭病，在20个无偏头痛家系中呈现常染色体显性异常，连锁分析在这些家系，分离出6q染色体上的一个区域，具体基因目前尚未确定。
二、CANVAS
伴神经病变和前庭反射消失的小脑性小脑共济失调综合征（CANVAS）是一种神经退行性神经节病。这是一种罕见的迟发性缓慢进行性共济失调，以小脑步态和肢体共济失调，双侧前庭损伤和非长度依赖性感觉神经病变为主要特征。该病与背根神经节和颅神经神经节神经元缺失有关，但CANVA存在表型异质性。虽然大部分病例为零星病例，少数有多个病例的家系提示遗传异质性，CANVAS尚未发现致病基因。
三、伴前庭功能异常的感
音神经性聋
耳蜗前庭功能紊乱引起的中度或重度听力损失合并头晕和发作性眩晕。所以，基因参与了耳膜和颞骨的发育，也可能导致耳蜗前庭障碍。遗传性耳聋可能是传导性的、感觉神经性的或两者的结合：综合征（与外耳或其他器官的畸形或涉及其他器官系统的医学问题有关）或非综合征（与外耳的可见异常或任何相关的医学问题无关）；和语前（在语言发展）或语后性（语言发展后）。听力损失遗传可分为常染色体显性遗传（A）、常染色体隐性遗传（B）、X连锁遗传（X）或基于线粒体DNA的变化。小脑和前庭障碍不仅表现出重叠的临床症状，而且还表现出共同的遗传危险因素。已知某些类型的常染色体显性非综合征性耳聋基因（DFNA）与前庭症状相关（DFNA9、DFNA11和DFNA15）。
1.
DFNA9
DFNA9是一种非综合征常染色体显性遗传性SNHL，其前庭功能障碍是由COCH（凝血因子C同源性）基因杂合突变引起的，编码分泌蛋白cochlin。该蛋白含有一个N端信号肽（SP），一个LCCL（鲎因子C，cochlin和妊娠晚期肺蛋白Lgl1）结构域，两个类血管性血友病因子（vWFA）结构域和两个较短中间结构域（ivd）。它是一种成人发病形式的进行性高频SNHL，伴有可变的前庭功能障碍，包括步态不平衡、黑暗中的不稳定和振动幻视。前庭检查显示双侧前庭机能减退。
到目前为止，COCH基因已经有21个突变。Bae等人进行了综合分析从DFNA9患者的临床信息和分子发现来识别基因型-表型相关性。5个突变局限于细胞内cochlin：2个vWFA域突变体在细胞裂解液中形成高分子量聚集体，3个LCCL结构域突变突变体，被检测为细胞内二聚体cochlins，导致听力缺陷发病年龄提前。此外，那些有vWFA结构域突变的人表现出主要是听力损失，而LCCL结构域突变伴有前庭功能障碍。所以，突变体cochlin转运失败，损害cochlin分泌，诱导二聚体的形成和保留以及形成大的多聚细胞内聚集体，这与DFNA9中听力损失的早期发生和进展有关。
此外，Tsukada等人报道了p.IT和p.CR中的两个新突变vWFA2结构域内的p.IT和p.CR的新突变表现为早发性进行性听力损失，而具有p.G88E突变的p.IT和p.CR突变则表现为短时间内的迟发性听力损失和急性听力恶化。在p.G88E和p.CR变异患者中报告了前庭症状。前庭检查对有p.G88E突变的家庭进行，这个病人有严重的前庭功能障碍，而他的儿子无前庭症状，cVEMP双侧反应正常，认为他表现为单侧半规管功能障碍伴轻度听力损失。
2.
DFNA11
DFNA11是进行性SNHL的一种非综合征形式，由MYO7A基因（肌球蛋白VIIA，11q13.5）引起发病，另一个已知与前庭功能障碍相关基因。MYO7A是一个非传统的肌球蛋白，参与感觉毛细胞顶端毛束的组成。DFNA11是临床上以中低频为特点听力损失和可变前庭功能障碍。患者有迟发性听力损失，并发展为严重的听力损伤。MYO7A基因的一些突变已经被确定为DFNA11的原因，全基因组测序方法似乎证实了这种关联。Tamagawa等人描述了一个有19名成员的家庭，其中8人患有双侧渐进性听力障碍。遗传学研究表明，所有8名受试者都出现了MYO7A基因缺失，证实了该家族完全外显。受试者在所有频率下出现双侧SNHL，其中5例表现为自发性眼球震颤，另外3例表现为双侧温度试验减低。
3.
DFNA15
DFNA15的特点是早发性进行性高频听力损失，但也有可变前庭表型。它是由POU4F3基因（pou4类同源盒3，5q32）。这个基因编码转录因子POU结构域家族的一个成员。POU结构域蛋白观察到在细胞特性的控制中起重要作用在几个系统中。根据病史，两名受累者出现前庭症状。对18名携带者和一名患有POU4F3基因LF突变的DFNA15携带者和一名表型携带者的前庭检查（旋转椅眼震电图和温度试验）显示，从正常反应到完全无反射的前庭功能有很大的变异性，这意味着更多的基因应该参与其中前庭表型。
四、大前庭导水管综合征
大前庭导水管综合征（EVAS）是由前庭导水管扩张引起的最常见的内耳畸形。它与SLC26A4基因突变相关，该基因编码pendrin蛋白，后者是表达在耳蜗内淋巴囊、耳蜗和前庭的不同上皮细胞中的一种阴离子交换蛋白，在肾脏和甲状腺也有表达，这种基因突变导致DFNB4和Pendred综合征，这两种疾病都与EVAS有关。
在中国人群中进行的一些研究分析SLC26A4基因直接测序观察23种致病性突变，其中13种是独立的，而其他研究发现SLC26A4突变与重度听力损失相关。然而，最近的研究未显示SLC26A4突变与听力损失的性质、程度和进展状况相关。SLC26A4基因治疗SLC26A4突变小鼠的内淋巴囊，恢复了听力和平衡。
五、梅尼埃病
梅尼埃病（MD）是一种影响内耳，以自发性眩晕发作为特征，通常伴有单侧波动性SNHL、耳鸣和耳闷。MD的患病率约为0.5–1/，大多数MD患者是散发的，大约9-10%是欧洲后裔的家族性病例。家族性和散发性病例在临床上无法区分。这种疾病与耳蜗和球囊内淋巴积水有关，10-40%的患者可能累及双耳。一些触发因素，如过敏原、病*或自身抗原已被认为是易感个体内淋巴水肿的病理生理学因素，但尚未发现遗传位点与散发性MD相关。
MD与可与多个疾病合并发生，包括偏头痛、肥胖、银屑病和系统性自身免疫疾病。虽然其确切的病因和发病机制尚不清楚，而且1/3的MD病例可能有先天或后天免疫异常反应有关，但具体机制不清。这一假设得到了一些证据的支持，包括对类固醇治疗的反应，发现自身抗体或循环免疫复合物（CIC）水平升高，部分MD患者存在血清抗内耳抗原。值得注意的是，免疫系统中的几个等位基因变异如MICA、TLR10和NFKB1可影响散发性MD患者的听力结果。
通道病假说支持水通道蛋白（AQP）作为MD的分子靶点。这些蛋白质是水通道，其功能是沿渗透梯度输送水和溶质，在人类内耳可表达其中四种（AQP1-4），受血管加压素调节，有报道称其在梅尼埃病头晕发作前会释放增加。眩晕发作可能由血管加压素释放增加和AQP基因的等位基因变异。迄今为止，关于AQP的基因分型研究在AQP2和AQP4基因，以及34例MD患者中发现11例存在AQP3基因c.G-C同义变异。
此外，有报道日本人群中与两个等位基因变体关联电压门控性钾通道基因KCNE3可能有关。最后，在一个病例对照研究中，MD的发病倾向与ADD1中的一个常见变体基因有关，该基因编码一种细胞骨架蛋白，与Na+-K+ATP酶转运体相互作用，导致其活性更快，但尚无重复性研究报道。
六、家族性梅尼埃病
家族性MD（FMD）如果至少有两个家庭成员（一级或二级）符合所有确定或可能MD的标准。所描述的大多数家族具有常染色体显性遗传模式，但由于FMD显示出临床异质性，在一些家族中也观察到线粒体和隐性遗传模式。FMD的连锁研究在德国家族中发现了5q14-15的候选基因，在瑞典的一个大家族中发现了12p12.3的候选位点，但是这些基因没有被鉴定出来。通过外显子组测序，Requena等已经在一个西班牙常染色体显性家族中发现了DTNA和FAMA基因的突变，该家族连续三代的女性患MD。DTNA编码α-肌萎缩蛋白，一种与上皮细胞基底外侧膜跨膜蛋白和肌动蛋白相互作用的抗肌萎缩蛋白相关蛋白，与上皮间紧密连接重组有关。FAMA是一种功能未知的线粒体蛋白，突变chr2:CT导致一个新的终止密码子，使蛋白质产物变短。FAMA和DTNA蛋白在大鼠壶腹嵴神经感觉上皮中均有表达，但目前仍需要进一步的研究DTNA和FAMA基因。
结论
前庭综合征家系追踪结合外显子组测序将有助于识别家族性前庭功能障碍患者少见表现及基因变异。
文献来源：
LidiaFrejo,InaGiegling,etal.Geneticsofvestibulardisorders:pathophysiologicalinsights.JournalofneurologyApr;.