即将翻过年日历之际，LancetNeurology发文盘点了本年度在神经肌病的治疗新突破，其中基因治疗是本年度神经肌病治疗进展的主旋律。述评重点举例了遗传性转甲状腺素蛋白（TTR）淀粉样病变的治疗获得了可喜的结果，该病是常染色体显性遗传进展性多系统疾病，大多在出现症状后3-15年左右死亡，由于TTR基因的编码缺陷，导致转甲状腺素蛋白错误折叠并在全身沉积，本病的主要表型是多发性感觉运动自主神经病，决定了患者的功能残疾。
2个双盲随机对照的3期研究（APOLLO和NEURO-TTR）分别采用不同的基因治疗成功阻断了肝脏转甲状腺素蛋白的产生，体现了基因治疗的不同范式。在APOLLO研究中，采用Patisiran静脉注射治疗患者，Patisiran是一种双链siRNA，作用于TTR的mRNA断裂位点，可同时减少野生型和突变型TTR的产生，Patisiran被封装入脂质纳米颗粒，精准靶向肝细胞的TTRmRNA。而在NEURO-TTR的研究中则采用Inotersen给患者皮下注射，Inotersen是一种2’-O-甲氧乙基改良的反义核苷酸，可通过与TTRmRNA结合而抑制转甲状腺素蛋白在肝脏的产生。上述两种基因治疗均明显改善了受试者的周围神经病，与安慰剂相比，改良神经病障碍评分（mNIS）和日常生活量表都有明显改善。基于研究结果，可以认为疾病的进展出现了顿挫甚至逆转。
Patisiran引起轻-中度的副反应，而Inotersen则引起了更为严重的副反应，超过50%的患者出现了血小板减少（甚至NEURO-TTR研究中有1例患者因颅内出血而死亡），3%的患者出现了肾小球肾炎，因此Inotersen需要加强副反应的监测。虽然患者的周围神经病症状出现了明显改善，但基因治疗是否能改善心肌病变还有待进一步观察，受试者需长期随访。目前Patisiran美国FDA批准的第一个用于遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样病变治疗的药物。
从概念而言，对患者自己的基因进行编辑最具前景，实验室使用CRISPR-Cas9技术进行体细胞基因编辑的进展令人兴奋，为许多遗传性神经肌肉和神经变性疾病的未来治疗提供了希望。在CRISPR-Cas9系统中，Cas9核糖核酸内切酶由一个引导RNA引导到它的互补DNA序列，在那里它诱导一个双链断裂，从而允许编辑。CRISPR-Cas9相较于反义核苷酸的主要优势是只要一次编辑治疗即可治疗疾病，然而如果因编辑产生了脱靶副反应，也将持续终身。
一项研究采用携带人类SOD1致病突变的小鼠作为研究对象，给予腺相关病*-9作为载体提送CRISPR-Cas9和设计好的单链引导RNA以修复SOD1基因。治疗后小鼠体内的突变SOD1蛋白明显减少，肌萎缩侧索硬化症状的出现延迟，25%的小鼠生存期延长。
CRISPR-Cas9基因编辑技术同样用于Duchenne肌营养不良症动物模型的治疗探索之中，在早期鼠科模型研究的基础上，在DMD犬模型中使用靶向dystrophin的CRISPR-Cas9编辑可明显增加dystrophin的水平，肌营养不良的病理也得到了明显改善。尽管这些研究令人兴奋，CRISPR-Cas9技术向人的转化还有很长的路要走，涉及到诸如伦理和安全性等重要问题。
在获得性神经肌病的治疗方面，PATH研究可圈可点，这是一项有关皮下注射人体免疫球蛋白治疗慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病的随机-双盲-安慰剂对照研究，名静脉丙球治疗有效的CIDP患者被归入安慰剂组、低剂量皮下注射免疫球蛋白组和高剂量皮下注射免疫球蛋白组，研究结果发现，安慰剂组的复发率或退出率（63%）明显高于高剂量丙球组（33%）和低剂量丙球组（39%），治疗组患者的耐受性良好。皮下注射丙球使得患者可以在家进行自我管理，明显提高了生活质量。
总之，年神经肌病领域的治疗亮点主要在基因治疗，我们有理由相信，人类克服遗传性神经肌病的“奇点”临近，未来已来！
参考文献：
ShahAM,Al-ChalabiA.Newtherapiesforneuromusculardiseasesin.LancetNeurol.;18(1):12-13.
赵重波知行合一