在新生儿听力筛查已经广泛开展的背景下，还是有患者在新生儿期通过了听力筛查，却在生长发育的过程中发现了听力损失，甚至有的病例是在青春期以及成年期发生遗传性耳聋，这样的情况被称为迟发遗传性听力损失。我们一起看下面的病例。
病例介绍
先证者，女，17岁，主诉双耳听力下降已6年，于门诊就诊，其妹妹也有类似听力下降。遂嘱先证者医院检査，发现两位患者均发育正常，耳廓、外耳道、鼓膜无畸形，声导抗均示A型曲线。纯音测听:先证者双耳感音神经性聋(全频损害，缓降型，全频平均听阈50dB)；先证者妹妹，5岁，诉近1年开始听力下降，纯音测听示双耳感音神经性聋(全频损害，缓降型，全频平均听阈60dB)。先证者父亲、母亲听力尚正常。
初步诊断：迟发性遗传性聋
基因检测：
FDXR错义突变的复合杂合子
c.CG（p.LeuVal）
c.GA（p.GluLys）
临床诊断：
FDXR基因突变导致迟发遗传性聋
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以该病例为基础的临床实验研究
儿童期的听力损失主要是遗传因素造成的，其中一些病例与感觉神经元缺陷有关。在这里，报告了来自同一个家庭的2名患者，他们都患有迟发遗传性聋。全外显子组测序显示FDXR存在双等位基因突变。FDXR编码线粒体铁氧还蛋白还原酶，是唯一一种参与铁硫簇生物合成和血红素形成的铁氧蛋白还原酶。本例也提示了与铁硫簇合成相关的线粒体疾病的广泛临床异质性。
研究1：
FDXR编码的线粒体铁氧还蛋白还原酶分子构象研究
FDXR编码的铁氧还蛋白还原酶分子构象如图A。在模拟氨基酸序列中，不同的突变位点都是分散的。三种氨基酸变化模拟会产生新的氢键：p.LeuVal与Ala和Leu、p.ArgTrp与Leu、p.ArgSer与Gln（图B、C和E）。相反，p.ArgCys与Glu的氢键会被破坏（图D）。这些改变可能会破坏铁氧还蛋白还原酶的稳定性。不同物种铁氧还蛋白的序列比对。箭头表示氨基酸的变化（图F）。
研究2
患者皮肤成纤维细胞呼吸链酶活性研究
患者皮肤成纤维细胞培养，对呼吸链酶活性进行研究，酶复合体各亚单位的活性如下，异常值用黑体表示。研究3
铁氧还蛋白还原酶缺陷导致铁稳态调节异常研究
（A）上图：患者成纤维细胞中铁氧还蛋白还原酶的稳态水平降低。下图：TfR1和SOD2的稳态水平增加。
（B）上图：凝胶乌头酸酶分析显示，与对照组相比，患者成纤维细胞的线粒体和胞浆乌头酸酶减少。下图：患者成纤维细胞中HO-1稳态水平降低。
（C）线粒体活性氧（ROS）测定。成纤维细胞生长在低（-FAC）或高（+FAC）铁条件下，对照组（C代表三个对照组）和患者的ROS含量相似。图中所示为高铁条件下的活性氧含量。这些数字代表受试者成纤维细胞与对照组相比的荧光强度百分比。
（D）与铁稳态有关的蛋白质水平。在非还原条件下研究TfR1、SOD1和SOD2，在还原条件下研究对照组（C1–2）的铁蛋白（FTH，FTL）、ACO1、ACO2和SDH；在无FBS的DMEM培养基中生长的FDXR成纤维细胞在低（-FAC）和高（+FAC）铁条件下进行研究。对照为GAPDH。
（E）在无FBS的DMEM中、低（-FAC）或高（+FAC）铁条件下生长的对照组（C1-C4）和FDXR基因变异患者的成纤维细胞中使用基于铁锌的比色法进行的铁定量。数据为三个独立实验的平均值±SEM。采用纽曼-凯尔斯方差分析多因素分析。*p0.。
研究4表达野生型FDXR或FDXR突变体的酵母arh1Δ突变体的功能互补分析
（A）使用SD培养基，含或不含5-氟代甲酸（5-FOA）的arh1Δ和不表达酵母野生型arh1Δ细胞，并在强PGK启动子的控制下用野生型FDXR（wt）、FDXR突变体或相应的空质粒（-）转化。5-FOA处理，消除编码酵母ARH1的质粒，评估只表达FDXR或其突变形式的ARH1Δ细胞的生长能力。
（B）wt细胞（BY）和表达wtARH1、FDXR或FDXR突变体的arh1Δ细胞经5-FOA处理后的生长情况。细胞在可发酵（YPD）或不可发酵（YPG）平板上生长。以1/10稀释步骤进行滴稀释生长试验，并在28°C下培养板3天。
（C）FDXR突变影响乌头酸酶活性。对表达野生型FDXR（wt）或突变型ArgCys和LeuVal的arh1Δ细胞的粗酵母抽提物进行乌头酸酶分析。将细胞培养至对数中期，制备总粗提物并分析乌头酸酶活性。在nm处，在M?1×cm?1的摩尔吸收下，用分光光度法监测顺乌头酸的消耗情况。
总之，研究证明了FDXR中的双等位基因突变会导致感觉神经病变，进一步证实了铁硫簇在听觉神经元功能中的关键作用。
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病例述评