遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变(hereditarydiffuseleukoencephalopathywithspheroids，HDLS)是一种罕见的常染色体显性遗传脑白质病，年Axelsson等首次报道。迄今已报道87例HDLS患者，包括25个家系中65例患者，及22例散发病例。集落刺激因子1受体基因(colonystimulatingfactor1receptor，CSF1R)是目前唯一被确定的HDLS的致病基因。鉴于国内外目前对HDLS及相关CSF1R基因研究有限，故我们对HDLS的临床表现、影像学及病理学特征、分子遗传学、诊断与鉴别诊断进行综述。
1临床表现HDLS的特征性表现主要包括执行功能下降，记忆力下降，人格改变，运动障碍，癫痫样发作，额叶症状(如判断丧失、社会行为自制力缺乏，洞察力下降等)。随着疾病进展临床症状有明显的个体化差异，甚至同一个家系携带相同突变个体之间都有显著差异。HDLS发病年龄20-80岁，平均40岁，病程2-11年，平均约6年。症状和体征包括：(1)高级皮层功能损害：人格改变、记忆力下降。如运动性失语、失写、失算、失用，视空间障碍，抑郁，原始反射(抓握反射、吸吮反射)亢进，视野缺损、废用性弱视等；(2)运动和感觉障碍：步态不稳，锥体束征阳性，偏瘫或四肢瘫；感觉异常(振动觉、位置觉、触觉、痛觉阈值减低、立体觉受损)；(3)帕金森和肌张力障碍症状：强直、运动迟缓、震颤(静止性或运动性)、姿态异常、曳行步态，对左旋多巴制剂反应差；可有肌张力障碍、阵挛样发作，表情减少，声音单调也很常见；(4)小脑和脑干症状：球麻痹症状(吞咽困难、构音障碍、言语不清、腭肌阵挛，小脑共济失调(辨距不良、意向性震颤等)。最终HDLS患者多因痉挛、肌强直而长期卧床，完全失语，直至植物状态。最常见的死亡原因是肺炎及其他继发性感染。由于HDLS临床表现的复杂性，易被误诊为痴呆，帕金森病/综合征(皮质基底节变性，多系统萎缩)，原发进展型多发性硬化，脑自质营养不良等。实验室检查中，脑脊液细胞数、葡萄糖、蛋白水平多正常，无炎症细胞，无寡克隆带，对诊断帮助不大。β淀粉样肽-42(β-amyloidpeptide42，Aβ42)浓度正常，总Tau浓度可有轻微升高，磷酸化Tau正常，神经丝轻链(neurofilamentlight，NF-L)显著升高，可能是NF-L蛋白与神经死亡与轴索损伤有关。
2影像学与病理学特征HDLS典型的头颅核磁共振成像(magneticresonanceimaging，MRI)表现有：双侧额叶和额顶叶白质T2/FLAIR高信号，T1低信号。主要累及脑白质深部、环侧脑室区域。白质的损害早期多为非对称性，表现为斑片样或局限性损害，随着病程进展逐渐呈对称性损害。T2/FLAIR高信号也可见于胼胝体和皮质脊髓束，不断加重的白质损害导致脑室扩大和继发性脑萎缩改变。一般没有灰质、脑干的萎缩，多无脑实质的异常增强及小脑的异常改变。
在致病基因确定为CSF1R之前，唯一确诊HDLS的手段就是脑白质病变的病理学，即脑活检或者尸检中证实有轴索球样改变。HDLS的白质损害典型镜下表现为空泡样或脱髓鞘样改变。白质损害区域组织病理学的特征表现为轴索球样改变，免疫组化染色显示神经粘丝、淀粉样蛋白(amyloidprecursorprotein，APP)及泛素的阳性。异形星形胶质细胞和含有脂质沉积、髓磷脂沉积的吞噬细胞也可被观察到。基底节区、丘脑、下丘脑、海马、黑质、红核、网状结构和小脑的灰质结构一般不受累，或者损害轻微。类淀粉样血管病变在脑实质或者脑膜的血管改变并不明显。目前CSF1R突变基因的遗传诊断方法已经大大降低了脑活检或者尸检的必要性。
3HDLS的分子遗传学年Axelsson等发现瑞典1例不典型的神经精神症状患者，随后并对其家系4代71人进行家系调查，确定17人患病，根据其中4人的尸检报告及病理染色结果将该病定义为HDLS，Axelsson等认为该病与年Minagawa等报道的1例双亲为近亲结婚的女性患者有相似之处。此后相继报道了6个HDLS家系，从临床、病理及遗传学等方面对该病进行了详细的描述。年Baba等对1个日本家系的真核起始因子2B(eukaryoticinitiationfactor2B，elF2B)以及微管相关蛋白基因(microtubule-associatedproteintau，MAPT)的第1、7、9-13外显子进行筛选测序，未发现任何突变。直至年Rademakers等收集了来自美国、德国、挪威、苏格兰的14个家系，并对家系中所有人均进行全基因组测序，非参数连锁分析显示5号染色体连锁系数(logofodds，LOD)值为2.67，随后参数连锁分析显示5q32LOD为3.71，将致病基因定位于5q32，该研究确定了10个错义突变和1个单密码子缺失以及3个剪接位点突变，与HDLS家系共分离。年日本报道了3个HDLS家系和4个散发病例将疾病基因定位于同一区域。此后，世界各地的人群中如日本、美国、德国、挪威陆续有CSF1R基因突变的报道。CSF1R基因包含22个外显子，其编码的蛋白是CSF1R，为含个氨基酸的多肽，是III型酪氨酸激酶受体属于血小板衍生生长因子(plateletderivedgrowthfactor，PDGF)受体家族，由4个主要部分组成：包括含19个氨基酸的信号肽序列、个氨基酸的细胞外侧配体识别和结合部位、25个氨基酸的跨膜段、个氨基酸的C-端酪氨酸激酶催化区，主要影响单核巨噬细胞、神经胶质细胞的增殖和分化。CSF1R拷贝数增加和点突变激活CSF1R受体结构域导致肿瘤的发生，主要包括血液系统肿瘤和肾细胞癌。CSF1R激酶结构域的突变，二聚体和(或)其细胞表面的表达都可能受到影响。初步研究结果表明，突变的CSF1R激酶无活性，可能影响下游靶点的磷酸化，引起小胶质细胞增殖分化受阻，CSF1R突变影响酪氨酸激酶结构域是HDLS的病理基础。因此，突变的CSF1R可能导致了无信号转导功能的二聚体表达。目前为止已有关于CSF1R基因25种突变的报道，尚未发现第15、16、22外显子突变。由于目前所报道的家系患者少，尚没有确切的发病率/患病率。HDLS基因型与表型无直接相关性，即携带同一突变基因的家系个体临床表型并不一致，虽然疾病晚期都会出现多种神经功能障碍。
年Wider等指出，HDLS与家族性颗粒样细胞白质脑病(pigmentaryleukodystrophy，POLD)的临床表型十分相似，诸多重叠的临床和病理特点及损伤机制表明，二者很可能属于同一个疾病谱，并提出二者合并后的新的疾病名称：成年发病的白质脑病合并轴索球样变和颗粒样胶质细胞(adult-onsetleukoencephalopathywithaxonalspheroidsandpigmentedglia，ALSP)，并提出二者可能均为基因突变引起。
4鉴别诊断HDLS的临床表现常和其他中枢神经系统遗传变性疾病重叠，中枢神经系统遗传变性病的共性主要包括：起病缓慢、病程呈进行性发展、预后不良、缺乏有效的根治方法。若个体出现渐进性的认知能力下降、记忆力改变以及人格障碍，结合可疑存在的阳性家族史、典型的脑白质改变以及基因检测可以考虑为HDLS。
HDLS需要和其他疾病鉴别(表1)，目前确诊方法主要是基因检测，或病理学证实，临床常用的辅助检查包括血液生化、脑脊液等对鉴别诊断价值不高。
5HDLS的管理与遗传咨询目前临床尚无有效的HDLS治疗方法，一般以对症治疗为主，主要包括一般护理、营养支持、抗痫药物及抗生素使用。L-多巴或其他多巴胺治疗对于HDLS或非典型帕金森表型的HDLS患者的有效性尚未被证实。抗抑郁药物可以用来治疗抑郁症状，但没有长期有效的报道。抗精神病药物由于锥体外系副作用一般不建议常规应用，但可短期用于精神症状明显的HDLS患者。随着病情进展，往往会伴发一些社会问题(失业、离婚、财*困难、酗酒)和自杀倾向等。定期进行临床评估与监测HDLS患者行为、沟通方面的变化，及时改变照顾方式和支持系统(轮椅或个人援助)；恰当的物理康复治疗减少肌肉挛缩，吞咽障碍严重时的胃造瘘术等有助于生活质量提高。
CSF1R-HDLS为常染色体显性遗传，若父母双方之一为先证者，子代遗传突变基因的概率为50％。先证者的直系亲属患病风险取决于父母，若父母双方之一受到影响，同胞患病率为50％；若父母双方无明显的临床表现，同胞的患病率则较低；若先证者中发现的基因突变不能在父母双方的基因中检测出来，由于生殖嵌合的存在，同胞的患病风险仍高于一般人群。对于先证者的子代来说，每个子代的患病率均为50％。家族其他成员的患病率取决于先证者父母的身份，若父母双方任一方受影响，他/她的家族成员可能处于危险之中。对于产前诊断，在妊娠15-18周时通过羊膜穿刺术获得胎儿细胞进行基因测序或者妊娠10-12周通过绒毛膜绒毛取样进行基因检测，可以确定是否存在致病基因突变。
总之，目前对CSF1R-HDLS的发病机制的研究虽然有了不少新的发现，但对于CSF1R基因突变导致神经元功能丧失以至最终变性死亡的确切分子机制仍未阐明，还有待于深入研究，这将为今后该病的治疗指明方向。
中华医学遗传学杂志年6月第31卷第3期
作者：南京医科大学第四l临床医学院（程欣欣）南京医科大医院神经内科（徐俊）
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