临床评估，约1％的缺血性卒中病因是单基因突变所致的遗传性疾病。缺血性卒中可作为单基因遗传病突出的临床表现，也可作为常见或一般的伴随症状；可主要累及脑内小血管(包括小穿通动脉)或大血管(包括皮质动脉)，或两者均明显受累。
张颖冬丨医学网
以缺血性卒中为主要临床表现的单基因遗传性疾病
此类单基因遗传性疾病在临床过程中以卒中作为主要临床表现，或作为唯一的临床表现。
伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）
CADASIL(cerebralautosomaldominantarteriopathywithsubcorticalinfarctsandleukoencephalopathy）是一种非动脉硬化性、非淀粉样脑血管病性、常染色体显性遗传性脑血管病，具有高外显率和遗传异质性特征，现已确定CADASIL为19p13.2~13.1位点的Notch3基因突变所致。Notch3基因由33个外显子组成，在其细胞膜外结构域包含有34个表皮样生长因子重复序列，至今发现致CADASIL的突变均发生在此重复序列片段内。有研究显示，Notch3基因前23个外显子都可发生突变，其中以第4外显子最为常见，73％的CADASIL患者为该区域基因突变所致。
CADASIL通常在30~40岁左右发病，也可在10岁前或60岁后发病。主要临床表现为反复发生的缺血性卒中、先兆偏头痛样头痛、精神症状及认知异常。以头痛和卒中最为常见。卒中患者病损的逐渐积累最终导致残疾。平均死亡年龄在65~70岁，少数可＞70岁。同一家庭不同成员的CADASIL表型（起病年龄和方式）可有不同。神经影像学改变可在临床症状前发生，表现类似Binswanger病、多发性腔隙性梗死。颞叶额极信号异常（O′Sullivan，是另一重要征象，有助于与其他原因所致的缺血性脑白质疏松相鉴别。脑病理形态学表现为脑皮质下多发性梗死和弥散性脑白质异常，与长期高血压改变相似。脑内受损血管主要为穿通小动脉，动脉中层有颗粒状嗜酸性物质沉积，电镜确定为颗粒性电子致密嗜锇物质（granular-electrondenseosmiophilicmaterial，GOM）。40％~％的患者脑外血管、皮肤，甚至周围神经活检可发现GOM。
CADASIL预后较差，多呈进行性发展，目前尚无特殊治疗方法。主要处理是遗传咨询和对症治疗，如以止痛药治疗头痛、抗抑郁药控制抑郁和情绪障碍等。他汀类药物对血管内皮功能有改善作用，可用于临床。采用抗血小板聚集药物进行防治的疗效仍需评价。MRI梯度回波序列显示，70％的患者有脑内多灶性微出血，尚未明确其原因及是否会转化为脑出血，但提示应避免使用抗凝药，也不宜联合使用抗血小板聚集药物。
伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体隐性遗传性脑动脉病(CARASIL)
有文献首先于年以“青年起病伴秃发和腰背痛而无高血压的家族性动脉硬化性脑白质病”报道了日本人群中一种类似CADASIL的遗传性疾病，发现其以常染色体隐性遗传方式发病，遂命名为CARASIL（cerebralautosomalrecessivearteriopathywithsubcorticalinfarctsandleukoencephalopathy）或Maeda综合征。与CADASIL比较，CARASIL除表现为隐性遗传、有CADASIL样临床症状及秃顶、背痛外，尚有其相对特殊性：①发病更早，年龄多在30岁左右；②男性患者多见（男女比例为3.2~7.5∶1）；③多数患者有缺血性卒中，同时出现进行性认知功能下降；④精神症状多为欣快和情感依赖；⑤头痛症状相对较少；⑥脑影像学显示脑白质疏松较均匀，融合成块状者少。在病理学方面，CARASIL脑动脉有内膜纤维性增生、中膜玻璃样变性、内弹性膜增厚和断裂现象，无GOM沉积。CARASIL无Notch3基因突变，具体致病基因尚未确定。
遗传性内皮病-视网膜病-肾病和卒中（HERNS）及脑视网膜血管病（CRV）
HERNS（Hereditaryendotheliopathy,retinopathy,nephropathyandstrokes）是一组全身性常染色体显性遗传性血管病，表现为小动脉和毛细血管完整性破坏及血管通透性增加。
主要临床表现包括继发于视网膜病变的视野缺损、偏头痛样头痛、肾功能异常和神经系统功能缺陷伴精神症状。Jen等于年首次报道了一美籍华裔家系，核心症状为视网膜病变、肾病和卒中的遗传综合征。视网膜改变包括*斑水肿伴毛细血管网结构模糊、生理凹陷周围微血管扩张；肾功能改变表现为蛋白尿和血尿；神经系统症状出现于30~50岁，呈偏头痛样头痛、精神障碍、构音障碍、轻偏瘫和肢体失用。
影像学显示特征性脑额顶叶皮质下白质长T1信号，有明显强化和病灶周围水肿。病理学显示脑内及其他器官，如肾、胃、大网膜、小肠和皮肤有多层血管基膜显著增厚的特征性改变。随后，Ophoff等对一个具有CRV（cerebroretinalvasculopathy，该病以视网膜微血管病伴微动脉瘤和毛细血管扩张为特征）伴偏头痛和雷诺现象的荷兰大家族进行基因组分析，认为本病基因定位于3p21.1~p21.3，在D3S和D3S间的3cM候选区域。
烟雾病
烟雾病为双侧颈内动脉末端自发性、进行性狭窄或闭塞,伴有脑底Willis环异常血管网形成为特征的脑血管病。临床缺血性症状继发于血管狭窄，包括卒中、痫性发作、头痛和锥体外系运动障碍，多见于儿童。尔后脆弱的新生侧支血管易于破裂，导致患者多在30岁后发生脑出血。约10％的烟雾病患者为家族性，至今发现的致病位点在17q25和3p24.2~26。镰状细胞病、神经纤维瘤病Ⅰ型、结节性硬化和弹性假*色瘤等遗传性疾病，也可有类烟雾病现象。
在疾病的不同阶段，治疗有不同选择。早期因有脑缺血事件发生的可能，提倡采用抗血小板聚集药物、糖皮质激素和钙通道阻断剂等，但仍缺乏循证医学证据；而疾病后期易发生出血，不提倡采用抗血小板聚集药物，避免使用华法林。外科血管成形术的有效性也有待验证。
淀粉样脑血管病(CAA)
CAA（cerebralamyloidangiopathy）是指一组大脑皮质和软脑膜小血管壁出现淀粉样沉积物的疾病，分为散发性和家族性两种。系老年人原发性、非高血压性脑出血的常见原因，约占脑出血的5％~10％。临床上以进行性痴呆、脑叶浅层出血或缺血性卒中为特征。CAA受累血管多为脑膜小血管及大脑、小脑的小血管，主要分布于额叶、枕叶和顶叶的皮质部分，一般不累及皮质下区域和脑外血管，在脑实质内可见有Alzheimer病病理学表现。血管壁淀粉样蛋白的沉积使血管发生纤维蛋白样坏死而易导致脑实质内出血。
与Alzheimer病相似，CAA与淀粉样前体蛋白、ApoE及早老素-1等多个基因的多态变异有关，并在此基础上有单基因突变参与，构成冰岛型遗传性脑出血伴淀粉样病(hereditarycerebralhemorrhagewithamyloidosis-Icelandictype，HCHWA-I)和荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样病(hereditarycerebralhemorrhagewithamyloidosis-Dutchtype，HCHWA-D)2种类型，两者临床表现类似。HCHWA-I患者脑血管沉积物除淀粉样蛋白β(amyloidβ，Aβ)外，还有另外一种淀粉样蛋白即半胱氨酸蛋白酶抑制物胱抑蛋白(cystatin)C。由于胱抑蛋白C基因突变(Leu68Gln)导致异常胱抑蛋白C增多，后者在脑脊液中的含量是血浆内含量的5.5倍。HCHWA-I患者脑内胱抑蛋白C的沉积多继发于Aβ的沉积，而HCHWA-D患者脑血管异常Aβ沉积的同时，多合并非突变胱抑蛋白C的沉积。
常并发卒中的单基因遗传性疾病
此类单基因遗传性疾病在临床过程中多可发生卒中事件，且为临床较常见症状。
镰状细胞病
镰状细胞病是指红细胞内含有异常血红蛋白S（hemoglobinS，HbS）的一种常染色体显性遗传性溶血性疾病。由于血红蛋白β链基因中胸腺嘧啶置换了腺嘌呤，使谷氨酸被缬氨酸替代形成了异常血红蛋白，其分子表面电荷改变，当处于缺氧状态时，可形成螺旋状细丝，使红细胞变形呈镰刀状；红细胞膜僵硬，无法通过微循环，可在颅内小血管沉积并促进血管内膜过度增生和血栓形成，血流动力学不稳定等因素易诱发缺血性卒中。
临床可见到HbS的纯合子或复合杂合子（与轻度β地中海贫血或其他血红蛋白变异合并发生）患者，可单独或同时出现短暂性脑缺血发作（TIA）、缺血性和出血性卒中、抽搐发作、脊髓血管事件等。幼儿期和中老年期患者多发生缺血性卒中，而青年期易发生颅内出血。约25％的HbS患者和10％的HbS-C患者在45岁时会发生卒中。疼痛、感染、贫血、缺氧和全身性疾病（特别是高血压），均为镰状细胞病患者卒中促发因素。
经颅多普勒检查有助于发现颅内动脉狭窄，对大脑中动脉流速cm/s的高危状态者，予以输血可改善脑灌注，预防卒中。以羟基脲治疗可增加患儿血红蛋白浓度，减低镰状化程度，减少卒中危险性。骨髓移植对其治疗的价值尚待确定。
Fabry病（弥漫性躯体性血管角化瘤）
Fabry病是Xq22位点GLA基因突变导致溶酶体α半乳糖苷酶A功能缺陷以及鞘糖脂GB3在血管内皮蓄积导致皮肤、眼、肾、心脏和神经系统等全身性异常的一种遗传性疾病。血管病理变化为血管平滑肌细胞和内皮细胞出现大量髓样小体，晚期出现动脉硬化性改变。脑病理学表现除了皮质和皮质下为主的小缺血性病灶外，还可见到脑出血。
临床通常为男性儿童或青年出现体表血管角质瘤，周围神经受累引起肢端感觉异常、疼痛、少汗以及蛋白尿和角膜混浊，随着年龄增长，出现心、脑血管和肾脏损害。24％的患者在30岁左右可发生卒中，主要累及椎基底动脉系统；亦有部分为颅内血管扩张、膨胀引起的血栓形成，导致动脉、动脉性血栓栓塞、卒中。MR显示脑室旁腔隙性梗死或累及大脑皮质的病变，约1/4的患者可出现特征性丘脑后结节高信号征。本病诊断取决于确定白细胞、皮肤成纤维细胞等的α半乳糖苷酶含量是否降低及基因测序分析。
可表现卒中或卒中样发作的单基因遗传性疾病
此类单基因遗传疾病发展在过程中可出现卒中，但并非临床常见表现。
Ⅳ型Ehler-Danlos综合征（EDS）
EDS（ⅣtypeEhler-Danlossyndrome）Ⅳ型是位于2q31位点COL3A1基因突变所致血管和皮肤受累的一种常染色体显性遗传性疾病。COL3A1基因编码3型胶原，其突变可致患者呈半透明皮肤、静脉和动脉及内脏易擦伤和破裂。50％的患者可有新的突变形式，所以可无家族史。临床表现包括小关节活动过度、皮肤过度牵拉，而大关节活动过度少见。神经系统合并症包括颅内动脉瘤、动脉夹层和自发性小、中等动脉破裂。动脉瘤破裂可导致自发性颈动脉海绵窦瘘。死亡原因多为腹主动脉或胸主动脉破裂。
Marfan综合征
为15q21.1位点原纤维蛋白1（fibrillin-1）基因突变导致的常染色体显性遗传病。原纤维蛋白在眼晶状体悬韧带和富含弹性蛋白的组织（如主动脉）中含量丰富，这些组织结构异常可致全身性生长发育异常。临床表现包括身材高、上肢跨度超过身高、蜘蛛足样指或趾、高弓形腭、眼晶状体异位、脊柱侧弯、漏斗胸或龙骨样突起、不同程度的关节活动过度。心脏异常包括二尖瓣脱垂、主动脉瓣关闭不全和主动脉夹层。颅内动脉瘤发生率并不比一般人群高。合并卒中不多见，约3.5％患者可发生卒中。脑血管事件的重要危险因素有老年、瓣膜性心脏病、人工心脏瓣膜、心房颤动和使用抗凝药以及妊娠。有人工瓣膜或二尖瓣脱垂患者应长期抗凝治疗，以降低卒中的危险。
弹性假*色瘤
弹性假*色瘤是常染色体显性或隐性遗传性结缔组织病，为16p13.1位点上三磷酸腺苷（ATP）结合的ABCC6基因（编码跨膜载体MRP6蛋白）突变所致。患者组织内弹性纤维断裂、凝集和钙化，钙盐在弹性纤维离心性沉积，致网状真皮中层和深层出现退化的弹性纤维和嗜碱性吞噬体；钙异常沉积于皮肤、血管和眼球的弹性纤维，皮肤的弯曲区域（如颈、腹股沟区、腋窝）特别易受累。临床表型有很大差异，通常20岁后发病，主要表现为眼、皮肤和心、脑血管受损。皮肤由于许多*色丘疹融合成片呈鸡皮样；长期疾病使皮肤过多褶皱可从患处垂下。慢性动脉钙沉积可引起高血压、缺血性周围血管病。常见神经系统表现为缺血性卒中。低钙饮食可减少钙盐沉积，延缓病情发展。
神经纤维瘤病Ⅰ型(NF1)
NF1（neurofibromatosistype1）是具有高度外显率、影响中胚层和外胚层结构的一种常染色体显性遗传性疾病，且新突变高发。临床主要表现有外周神经纤维瘤、牛奶咖啡斑、骨骼异常和眼虹膜错构瘤。神经系统表现有头痛、癫痫、脑积水、视神经瘤、胶质瘤、脑膜瘤、周围神经恶性肿瘤和多发性神经病。颅内动脉瘤的发生率与一般人群相似，颅内血管结构易发生类烟雾病现象，可引起缺血性和出血性卒中。儿童肾动脉狭窄、成人嗜铬细胞瘤导致高血压是NF1患者卒中的重要危险因素。
遗传性出血性毛细血管扩张（HHT）
HHT（hereditaryhaemorrhagictelangiectasia）属常染色体显性遗传性疾病，包括HHT1（9q33Endoglin基因）和HHT2（12q13ALK1基因）2种类型，均有皮肤、肺、肝、肾和脑内血管畸形的病理基础。临床表现为黏膜、皮肤毛细血管扩张（特别是口周）、反复鼻出血、胃肠道出血以及肺动静脉畸形（AVMs）所致的呼吸困难和咯血。1/3的HHT患者有肺AVMs，可引起脑栓塞甚至脑脓肿；10％的患者有颅内AVMs，为多发性、低流速、幕上或幕下，可引起脑内或蛛网膜下腔出血，但实际出血的危险性相对较低。少数患者可发生海绵窦和静脉畸形以及其他不确定的畸形。目前的可行性治疗仅限于对有出血风险的血管畸形，但作用尚不确定。
可能与卒中关联的心脏病
遗传性心脏病主要有遗传性心肌病、心律失常等，导致卒中多因心源性栓塞。其中扩张性心肌病最易发生卒中，多因心房颤动、附壁血栓脱落，合并充血性心力衰竭也是缺血性卒中的危险因素。治疗选择包括抗凝治疗、植入起搏器或除颤器。
家族性偏瘫性偏头痛（FHM）
已认识到的有2种亚型，纯FHM（familialhemiplegicmigraine）和伴小脑征的FHM（29％）。50％的患者为CACNA1A基因（19p13，编码神经细胞电压门控性钙通道的α-1A亚单位）突变所致，少部分家族与1号常染色体位点连锁。儿童或青少年期发病;先兆包括肢体轻偏瘫、感觉异常、视觉或言语困难等，可持续数周；头痛常见为基底动脉型偏头痛。仅不足5％的FHM患者可发生卒中。治疗包括鼻内给予N甲基D天冬氨酸受体（NMDA）受体拮抗药氯胺酮和静脉注射维拉帕米。
乳酸中*-卒中样发作的线粒体脑病（MELAS）
MELAS（mitochondrialencephalopathy,lacticacidosisandstroke-likeepisodes）的卒中样发作是由于线粒体细胞病、线粒体血管病，或两者共同导致的脑局部代谢紊乱和神经细胞兴奋性损伤，而非真正意义上的缺血性卒中。MELAS特征为脑病发作、卒中样发作、抽搐发作、偏头痛和乳酸酸中*，可伴有感觉性神经性听力丧失和眼外肌麻痹。典型的脑成像检查显示顶、枕叶皮质及相邻白质的异常信号，不按血管供血区分布。
家族性血脂异常
脂蛋白代谢障碍易于导致早发性血管疾病，多为多基因遗传。单基因突变性疾病包括常染色体显性遗传性家族性高胆固醇血症、常染色体隐性遗传性高胆固醇血症，有早发性心血管病和过早死亡的家族史。偶尔临床可发现有角膜弓形带和*瘤。尚不能确定家族性高胆固醇血症患者是否一定会发生卒中。
同型半胱氨酸尿症
同型半胱氨酸尿症是一种常染色体隐性遗传病，为胱硫醚β合成酶基因（21q22.3）缺陷所致。典型临床表现包括眼晶状体脱位、认知障碍、Marfan综合征体型的骨骼异常和卒中。卒中多继发于颈动脉病和夹层。诊断有赖于血或尿同型半胱氨基酸水平测定。治疗可限制蛋氨酸饮食和予以维生素B6、叶酸，预防性抗血小板聚集治疗可能有助于降低卒中风险。
总之，单基因遗传疾病引起的脑血管病虽在临床中并不多见，但由于其发病机制独特，治疗和预防与一般脑血管病既有相似也有不同，值得临床