糖尿病性疼痛的机制研究及药物治疗进展
邓雪婷缪?林?宋学*
TEACHERSDAY摘要糖尿病性疼痛是糖尿病中晚期的一个常见、长期、严重的并发症，给病患带来巨大的肉体和精神痛苦，严重损害病人生活质量，同时也给病人及其家庭乃至社会带来沉重的经济负担。目前对糖尿病性疼痛的发生发展机制认识尚不清楚，且已知的有价值的临床前研究成果尚未实现成功转化，因而造成临床对于糖尿病性疼痛的治疗药物繁多，但疗效却不尽如人意。本文简要总结和讨论糖尿病性疼痛的发生发展机制及其临床药物治疗措施。
关键词糖尿病性疼痛；神经病变；血管病变；药物治疗
中国目前估计约有万糖尿病病人，并有1.45亿人群处于糖尿病早期阶段[1]。近年来，糖尿病患病率和糖尿病病人数量急剧上升。糖尿病及其造成的并发症成为当前最主要的死亡原因之一，严重威胁人类健康[2]，由此产生的医疗费用也给个人及社会经济等多方面带来了沉重负担[2,3]。临床上，约50%的糖尿病病人存在糖尿病神经病变(diabeticneuropathy)。其中，25%～50%糖尿病神经病变会继而导致糖尿病性疼痛(diabeticneuropathicpain，DNP)[4~6]。根据病因学证据，糖尿病可分为四类：1型糖尿病；2型糖尿病；妊娠糖尿病和特殊类型糖尿病。DNP多见于1型糖尿病病人与2型糖尿病病人，是糖尿病中、晚期的一个常见、长期、严重的并发症[2,4,5]。DNP有多种临床症状，包括电击样或针刺样感觉、蚁行感、烧灼感、痛觉过敏等。DNP给患病个体造成巨大的肉体和精神痛苦，严重降低糖尿病的治疗效果，打击病人战胜疾病信心，对病人生活质量造成严重不良影响[4,7]。糖尿病及其并发症给人民健康和社会发展带来了严重的挑战，本文将简述糖尿病性疼痛的发生发展机制及其药物治疗的相关研究进展。
一、糖尿病性疼痛的发生发展机制
1.血糖变化糖尿病病程在10年以上者，常伴有明显的糖尿病神经病变，极易出现DNP，其发生风险与糖尿病的病程、血糖控制不佳等密切相关[2]。持续高血糖或长期血糖控制不良是发生DNP的高危因素。高血糖通过以下途径引起血管、神经损伤，进而促进DNP发生发展：①多元醇通路激活[4,8]：多元醇通路有两个关键酶，醛糖还原酶和山梨醇脱氢酶，葡萄糖经醛糖还原酶催化生成山梨醇，继而经山梨醇脱氢酶作用生成果糖，山梨醇和果糖均不能自由通过细胞膜。持续高血糖活化多元醇通路，从而造成山梨醇和果糖的大量堆积，形成胞内高渗透压，导致神经细胞、血管内皮细胞等细胞肿胀、变性甚至死亡。由于神经细胞内不含果糖激酶，不能利用果糖，上述反应尤为明显。②氧化应激和氮化应激[4,9]：还原型辅酶Ⅱ(NADPH)是谷胱甘肽还原酶，它可以催化氧化型谷胱甘肽(GSSG)转化为谷胱甘肽(GSH)，在多元醇通路中，葡萄糖被醛糖还原酶还原为山梨醇的反应中，大量NADPH被消耗，导致GSSG向GSH的转化受限，GSH的降低进而阻碍过氧化氢转化为水，使得氧化应激增加。当ROS生成过多时，过量产生的超氧阴离子不仅能与NO通过非酶促化学反应形成细胞*性更强的ONOO-，还可以与蛋白质或脂质反应，继而通过促进诱生型NO氧合酶(induciblenitricoxidesynthase,iNOS)的表达，增加NO的产生，增加血管通透性，产生血管病变，促进DNP的发生发展。③糖基化终末产物(advancedglycationendproducts,AGEs)集聚[4,9,10]：持续高血糖环境下，蛋白质、脂质或核酸等大分子物质在没有酶的作用下能够自发的与葡萄糖或其他还原单糖反应，生成稳定的共价化合物，即非酶糖基化反应，该反应会形成不可逆的聚合物AGEs。沉积于血管、神经等多种组织的AGEs可以修饰细胞骨架蛋白、髓鞘蛋白及基质蛋白等，并与细胞表面的受体结合，尤其是AGE受体(RAGE)，这不仅能够启动下游细胞内信号级联反应，诱导ROS合成，而且还可激活下游的核转录因子-κB(nuclearfactorκB,NF-κB)，促进多种炎症因子的基因表达，进而破坏血管和神经等组织的功能与结构，甚至直接导致神经元细胞的凋亡。④线粒体功能障碍和内质网应激：高糖能降低线粒体内膜电位及呼吸链活性，导致线粒体功能障碍，具体表现为过多的代谢物进入线粒体，电子传递链过度活跃，导致活性氧产生过多，进而引起线粒体功能异常。在氧供应不足的情况下，过多的丙酮酸将通过乳酸途径进行代谢，一旦乳酸堆积并且NAD+耗竭，糖酵解将被抑制，神经元的功能亦会受损[4,11]。研究发现，足底注射内质网应激激动剂可以诱发正常大鼠出现异样性疼痛[12]，糖尿病时内质网应激显著上调[10]，而给予内质网应激抑制剂能够有效缓解糖尿病性疼痛[12]。
2.血管、微血管病变
DNP与血管、微血管损伤密切相关，血管病变可影响微循环，使神经组织发生缺血缺氧损伤，甚至可引起血栓，导致神经组织及其他组织发生缺血梗死，从而促进DNP的发生与发展[8~11]。研究发现，糖尿病时有多种途径可以促进血管、微血管损伤病变。在多元醇通路过度激活的情况下，血管内皮细胞会发生水肿甚至破裂死亡，进而引起血管功能障碍[4,9]。高血糖和AGEs共同作用会促进血管结构蛋白和胶原蛋白发生糖基化，使毛细血管和小动脉内皮细胞增生，基底膜增厚，血管通透性增加，同时，AGEs增多的同时不断产生氧自由基，引起微血管病变[4,11]。另外，高血糖促使ROS增多，异常上调的ROS能够激活蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)，PKC的活化使细胞内信号通路改变，上调细胞内多种炎症因子的表达与释放，促进糖尿病微血管病变的发生发展，妨碍血液供应，引起神经组织出现缺血缺氧和代谢性损伤进而产生病变，进而诱发并维持DNP[4,9]。
3.神经病变
（1）轴突功能异常：肌醇与葡萄糖结构相似，是合成磷脂酰肌醇的底物。高血糖能竞争性的抑制调控肌醇运输的钠依赖载体，使细胞对肌醇的摄入减少，导致Na+-K+-ATP酶活力下降，并促进蛋白激酶活化和神经元、施旺细胞多羟基途径异常活化，导致细胞的代谢和氧化还原状态紊乱，进而引发神经细胞病理及电生理改变[9]。如高血糖引起Na+/K+泵的功能异常，Na+跨膜运输下降，导致轴突外Na+堆积，轴突构和功能受损[11,13]。并且如前文所述，糖尿病时，多元醇通路激活引起神经细胞内高渗透压，导致细胞水肿、变性、坏死等，亦能够引起神经纤维脱髓鞘和轴索变性，致使轴突功能异常。
（2）轴突再生障碍；哺乳动物成年后，中枢神经系统失去轴突再生的能力，但外周神经系统仍具有在损伤后生成新的轴突的潜力[14]。在外周神经系统，神经再生恢复正常功能主要依赖于神经元和施旺细胞神经突再生的能力、支持轴突再生的远端环境以及再接受神经支配的靶组织[14,15]。近年来，轴突再生相关负性调控分子受到了越来越多的