流行病学及市场规模
一项基于全球范围内的30项社区研究的表明，全球偏头痛患病率为11.6％（95％CI10.7-1.6％）；非洲10.4％，亚洲10.1％，欧洲11.4％，北美9.7％，中南美洲16.4％。将汇总的人群进行分层时，女性的患病率为13.8％，男性为6.9％，城市居民为11.％，农村居民为8.4％，在校大学生为1.4％。年，偏头痛在美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本这七个主要市场的销售额大约为38亿美元，其中急性偏头痛占比超过一半。分析显示，受降钙素基因相关肽（CGRP）靶向药物的刺激，偏头痛药物市场预计将在未来10年内实现大幅增长，规模可能会超过亿美元；到07年，CGRP靶向药物销售额有望超过65亿美元，其中口服CGRP拮抗剂预计超过40亿美元（图1）。我国偏头痛的患病率为9.3%，女性与男性之比约为3:1。据此推算，我国目前有偏头痛患者人数约为1.34亿人，市场空间大。图1（来源：NatureReviewDrugDiscovery:Themarketformigrainedrugs）国内外上市药物及现有治疗方案
根据《中国偏头痛防治指南》版偏头痛的急性期和与预防治疗原则，急性期OTC药物以非甾体消炎镇痛药物为主，包括阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸钠、萘普生等，同时可配以多潘立酮等止吐药物，处方药以曲坦类药物为一线治疗方案。曲坦类药物为5-羟色1B/1D受体激动剂，通过收缩血管和抑制神经肽的释放缓解偏头痛的发作，能特异地治疗偏头痛。目前国内上市的曲坦类药物有舒马曲普坦、佐米曲普坦和利扎曲坦，那拉曲坦、阿莫曲坦、依来曲坦和夫罗曲坦尚未在国内上市。舒马曲普坦是第一代曲坦类药物，第二代曲坦类药物包括佐米曲普坦，利扎曲坦，那拉曲坦等，与舒马曲坦相比效果更强，副作用更小。舒马曲坦作为第一个上市的曲坦类新药，年率先在荷兰、丹麦批准上市，目前已在全球40多个国家或地区获批上市。年8月FDA批准了葛兰素史克公司的舒马曲坦鼻喷雾剂（商品名：Imitrex），经鼻喷雾15分钟后头痛即可明显减轻，小时后，70%以上的患者即可恢复正常生活和工作。佐米曲普坦是阿斯利康研发的抗偏头痛新药，于年3月在英国首次上市，目前获批剂型有鼻喷雾剂、片剂和口腔崩解片。预防偏头痛的最常用处方药包括抗癫痫药（例如托吡酯），β受体阻滞剂（例如普萘洛尔）和三环抗抑郁药（包括阿米替林），其中一些药物的标签上具有偏头痛预防功能。不幸的是，这些药物中的许多具有副作用，包括认知问题，疲劳，嗜睡，体重增加，尤其是在大部分女性人群中，存在致畸作用的风险。CGRP及其受体拮抗剂类抗体药物的上市在偏头痛的预防治疗中具有突破性的意义。表1国内外上市药物一览CGRP引领未来新药研发方向
随着对偏头痛病理机制研究的不断深入，人们发现CGRP的释放水平在偏头痛发作时明显增高，而且与头痛程度正相关，由此人们尝试通过抑制CGRP及其受体CGRPR的活性来缓解头痛和预防偏头痛发作。图1CGRP与偏头痛的关系。从无髓伤害性C纤维三叉神经节神经元的中央末端释放的CGRP可以激活二级神经元的CGRP受体，并通过神经元一氧化氮合酶（nNOS）引发一氧化氮（NO）的产生。NO充当逆行神经调节剂，并增强CGRP和非CGRP神经末梢与第二阶神经元突触的活性，从而导致递质释放增强。从三叉神经节神经元释放的CGRP还可以激活星形胶质细胞，引发NO和其他炎症介质的释放，并作用于表达CGRP受体的邻近Aδ神经元末端的受体，从而导致它们的敏化。此外，从二级神经元和星形胶质细胞释放诸如谷氨酸的兴奋性递质导致二级神经元，初级传入神经末梢和星形胶质细胞上的N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）受体活化，从而进一步促进兴奋性物质的释放，从而进一步增强二级神经元的活性并导致中枢敏化状态。相比曲谱坦类药物，靶向抑制CGRP/CGRPR对心血管疾病患者相对安全。早在年初期，就为偏头痛开发了许多口服CGRP拮抗剂，当时领先的候选人是默克公司的替卡格坦，但不幸的是由于肝*性问题默克公司终止了该药物的开发。随着年上市的3款CGRP/CGRPR单抗类药物，分别是依瑞奈人单抗（Aimovig），加卡奈组单抗（Emgality）和夫瑞奈组单抗（Ajovy），有分析认为受CGRP靶向药物的推动，偏头痛药物市场预计在未来几年内将实现大幅增长，规模可能会超过亿美元，而CGRP药物的市场规模在04年可达到50亿美元。截止目前，已有6款CGRP/CGRPR类药物上市，其中4款为单抗类药物，均为偏头痛预防治疗药物，款口服小分子CGRP/CGRPR类药物，均为偏头痛急性期治疗药物。国内尚无CGRP/CGRPR类药物获批上市。CGRP/CGRPR单抗具有分子量大，半衰期长的特点，均用于偏头痛的预防治疗；而小分子CGRP/CGRPR拮抗剂则代谢快，可用于偏头痛的急性救治。近几年，靶向CGRP/CGRPR的抑制剂成为最热门的偏头痛新药研发方向。表已上市的CGRP类药物一览在研产品分析
在研产品中有3个CGRP拮抗剂，其中处于临床晚期的包括Atogepant和Vazegepant，HTL-处于临床前。Atogepant是继Ubrogepant之后艾尔建开发的第二个口服CGRP拮抗剂，用于预防成年患者发作性偏头痛和治疗慢性偏头痛患者，该产品由默克公司发现，并于年8月授权给Allergan进行全球开发和营销。Vazegepant是Bristol-MyersSquibb研发的一款CGRP受体拮抗剂，正在进行II/III期临床试验，作为鼻内治疗中度至重度偏头痛的药物。垂体腺苷酸环化酶活化多肽（PACAP）属于血管活性肠肽（VIP）-胰高血糖素-促胰液素超家族，在其氨基酸序列N端与VIP具有68%的同源性。PACAP作为神经递质，神经调制和神经保护因子在神经系统中发挥着重大作用。PACAP及其受体广泛存在于痛觉的传导通路中，包括颅内血管周围的感觉神经纤维，三叉神经节，副交感神经节，颈上交感神经节，三叉神经脊束核尾端等。该通路伤害感受器的激活是引起偏头痛发病的重要原因之一。PACAP被发现参与到偏头痛发病的感觉性神经肽机制中。研究发现，偏头痛患者血浆PACAP水平明显低于紧张型头痛组和健康对照组。AMG是安进公司研发的一款抗PAC1受体抗体，已进行到临床II期试验。表3处于研发阶段的偏头痛治疗药物未来5~10年国内依然以曲坦类药物为主
图~年曲坦类药物国内销售情况（来源：米内网，中医院）麦角胺、双氢麦角胺和曲坦类药物作为治疗偏头痛急性期的主要特异性药物。以舒马曲普坦和佐米曲普坦为例，国内市场和国际市场销售额存在很大的差异。据IMS数据，年舒马曲普坦国际市场约7亿美元，国内市场仅在84万人民币左右，且均呈现下滑趋势；佐米曲普坦国际市场接近3亿美元，国内市场达50万美元，且呈现稳步上升态势。销售最好的利扎曲坦在~年也只不过刚刚过万元年销售额。国内曲坦类药物市场在实现国产化的前提下，其市场规模依然十分有限，这可能是由于国内市场不成熟，原研未进入中国导致市场推广不够，医生及患者对曲坦类药物认可度高。CGRP/CGRPR类药物在国外售价较高，口服CGRP/CGRPR拮抗剂药物售价在美元/片左右，而CGRP/CGRPR单抗类药物全年用药费用更是高达6美元/年，国内市场是否能接纳高昂的治疗费用值得商榷，可能在未来5~10年国内抗偏头痛药物仍将以曲坦类药物为主。参考文献[1]Migraineaffects1in10peopleworldwidefeaturingrecentrise:Asystematicreviewandmeta-analysisof