亨廷顿病(huntingtondisease,HD),也称亨廷顿舞蹈病,是一种常染色体显性遗传病,其典型特征为舞蹈样动作、认知功能障碍、精神障碍,而以抽动症状起病,并且无舞蹈样动作的病例国内未见报道,现将我院收治的1例患者报道如下。
1病历资料
患者女,42岁,因“颜面部抽动3年,左手不自主运动、走路不稳、认知障碍2年”于-07-10收入我院。
患者3年前无明显诱因逐渐出现颜面部抽动,表现为快速的、反复的、不自主的眨眼、挤眼、皱眉、嗤鼻,医院精神心理科就诊,诊断为抽动障碍,予以氟哌啶醇等抗精神病药口服,症状无明显好转。
2年前患者逐渐出现左手不自主运动,表现为左手食指“点鼠标”样动作,拇指“扣扳机”样动作,上述症状均在清醒时持续存在,入睡后消失,紧张、激动时加重,伴走路不稳,左右摇晃,伴认知障碍,表现为智能减退、反应迟钝、记忆力减退、计算力下降、执行功能下降等症状。既往史及个人史无特殊。
家族史:患者的父亲在40年前卧轨死亡,母亲诉患者父亲死前数年逐渐出现精神异常、走路姿势异常及不自主运动,但具体症状不详,且因离异多年,患者与父亲家族早已无联系。
查体:血压/70mmHg(1mmHg=0.kPa),神志清楚,构音障碍,反应力、记忆力、计算力差,蒙特利尔认知评估量表8分,简易智力状态检查量表12分。颅神经查体未见明显异常,四肢肌力5级,肌张力正常。无肌束颤动,双侧轮替试验笨拙,双侧指鼻试验、跟膝胫试验不准,腱反射对称,昂白氏征睁闭眼均不稳,走直线不稳。无深浅感觉障碍。双侧Chaddock征可疑(+),双侧Babinski征可疑(+)。无脑膜刺激征。
辅助检查:头MRI(-07-11,本院)示(1)双侧放射冠区、额叶皮层下腔隙性脑梗死;(2)双侧尾状核头改变,请结合临床;(3)轻度脑萎缩;(4)左侧上颌窦炎症(如图1)。
心电图无异常。蒙特利尔认知评估量表8分。简易智力状态检查量表12分。血常规:血红蛋白86g/L,红细胞压积29.62%,平均红细胞体积74.87fL,平均血红蛋白含量21.61pg,平均血红蛋白浓度.6g/L。凝血七项、肝功、肾功、血糖、血脂、同型半胱氨酸、电解质、肌酸激酶、免疫球蛋白三项、抗核抗体9项、红细胞沉降率、甲功7项、尿常规+沉渣、大便常规、肺CT、心脏彩超、全腹彩超、肿瘤标记物(AFP、CEA、CA、CA、NSE、CY)无明显异常。
诊疗过程:结合病史、查体及辅助检查,初步诊断为HD,予以神经节苷脂、丁苯酞、维生素B1、维生素B12、奥氮平等对症治疗。经治疗后,患者颜面部抽动、左手不自主运动有所好转,。
约15d后,患者基因检测结果回报(如图2):患者HTT基因1号外显子,CAG重复扩增,符合亨廷顿病特征;患者毛细管电泳检测结果提示bp出现等位基因(图2)。诊断亨廷顿舞蹈病明确,患者要求出院,嘱其院外继续口服丁苯酞、奥氮平。
2讨论
HD是一种常染色体显性遗传病,该病多在30～40岁起病,生存期约15年[1]。据统计,该病大约每10万人中有2.71人患病,美国大约有3万人患有显性HD,在欧盟大约有例HD患者,亚洲人口的患病率相比之下更低[2]。
其典型特征为舞蹈样动作、认知功能障碍、精神障碍,其他症状包括眼动异常、帕金森症状、肌张力障碍、肌阵挛、共济失调、构音障碍和吞咽困难等[2,3,4,5]。目前对于HD的报道,多以舞蹈样动作、精神症状起病较多,以抽动症状起病罕见,Xing等[6]报道1例患者是以频繁眨眼起病,与该病例有异曲同工之处。Christopher等[7]报道1例患者有面部运动,但未细致描述。Ocampo等[8]报道1例患者有面部抽动症状,但非首发症状。
HD诊断并不难,如果有肯定的舞蹈症状、智能减退、明确的家族史的成年患者可确诊。致病基因测定有助于确诊。目前已知该病是由HTT基因中CAG序列重复扩增导致发病[9,10,11,12]。影像学检查也具有诊断价值,HD多导致大脑皮质萎缩,纹状体特别是尾状核的萎缩[8,13,14,15],PET显示尾状核葡萄糖代谢明显下降[16,17]。
该患者病史3年,缓慢起病,逐渐进展,以颜面部抽动起病,之后逐渐出现左手食指“点鼠标”样不自主运动、左手拇指“扣扳机”样动作,走路不稳,认知障碍,初步定位锥体外系、高级皮层智能中枢、锥体束等。
询问家族史,患者父亲死前逐渐出现精神异常、走路姿势异常及不自主运动,故其父出现与患者相似症状,初步定性神经遗传性疾病可能性大。
行头MRI检查,可见双侧尾状核头萎缩,双侧侧脑室前角扩大,冠状面侧脑室前角呈“蝴蝶征”,影像学支持HD的诊断,综上,临床初步诊断为HD可能性大。之后行基因检测则进一步确诊。
鉴别诊断:
(1)良性家族型舞蹈病:该病为常染色体显性或隐性遗传病,多在儿童期出现舞蹈样动作,成年后病情不再进展,不伴有痴呆,基因检测可确诊。而该患者中年起病,起病时间较晚,病情逐渐进展,无舞蹈样动作,痴呆明显,不支持。
(2)肝豆状核变性:该病为常染色体隐性遗传病,该病发病年龄多在5～35岁,出现锥体外系症状、眼部损害(K-F环)、精神症状、肝脏症状等,血清铜蓝蛋白mg/L,明确家族史,确诊不难。该患者起病年龄较晚,肝功能正常,角膜无K-F环,无精神症状,无震颤、肌张力障碍等表现,可排除。
(3)舞蹈症-棘红细胞增多症:该病为常染色体隐性遗传病,主要表现为进行性神经退行性变和外周血棘红细胞比例增多,临床上通常与HD表现相似,可有阵发性舞蹈样动作,口舌痉挛样运动障碍、发声障碍、轻度智能衰退、癫痫发作、周围神经病和肌萎缩等,目前已知致病基因为VPS13A、XK、JPH3和PANK2,通过基因检测可确诊。该患者虽表现与舞蹈症-棘红细胞增多症相似,但外周血无异常,无癫痫发作,无舞蹈样动作,无发声障碍、周围神经病、肌萎缩等症状,可能性较小,基因检测排除。
(4)泛酸激酶依赖型神经退行性疾病:该病是一种罕见的遗传病,多在儿童期起病,进展缓慢,临床表现主要为锥体外系症状,包括口面部在内的全身型肌张力障碍,肌强直,痴呆以及视网膜色素变性,可有舞蹈样动作,头颅MRI可见铁沉积,表现为T2FLAIR序列苍白球内侧中央高信号,伴周围低信号(铁沉积),即“虎眼征”。该患者发病时间较晚,以抽动症起病,无舞蹈样动作,无肌张力障碍,无眼部症状,头MRI无铁沉积,无支持证据,可排除。
(5)齿状核红核苍白球路易体萎缩:该病为常染色体显性遗传病,是遗传性脊髓小脑共济失调的一种亚型,可出现锥体束、锥体外系、小脑及自主神经系统症状,临床上主要表现肌阵挛、癫痫发作、共济失调、不自主运动及痴呆等,头MRI可见小脑、脑干萎缩,第四脑室扩大及形态异常,脑白质病变,正常压力性脑积水等,通过基因检测可确诊。该患者主要表现为抽动障碍、手指不自主运动、认知障碍,无肌阵挛、癫痫发作,头MRI示尾状核头萎缩,小脑、脑干萎缩不明显,锥体束受累不明显,不典型,基因检测可鉴别。
(6)神经元蜡样脂褐质沉积症:该病是一种神经元变性、溶酶体贮积的常染色体隐性遗传性疾病,好发于儿童,亦见于少数成人,主要临床特征是进行性智力和运动功能下降、顽固性癫痫发作和进行性视力下降,除神经系统症状外,还广泛累及其他系统和组织,临床可以通过血清酶学检测辅助诊断,具体临床分型需临床特征、病理学检查和基因检测的综合判定。该患者起病较晚,无癫痫发作、视力下降,无其他系统及组织受累,血液常规检查无异常,不典型,基因检测排除。
该病尚无特效疗法,主要治疗为药物缓解运动障碍及精神症状,并不能延缓疾病的进展[9,18]。对于HD导致的运动障碍,有多篇报道丁苯那嗪(Tetrabenazine)及氘代丁苯那嗪(Deutetrabenazine)有一定的治疗效果,该药能可逆性抑制2型人囊泡单胺转运蛋白(VMAT2),导致突触囊泡对于单胺的摄取减少和单胺储备的耗竭,从而改善患者的运动障碍[2,18,19,20,21],这两种药物目前在国际研究上大热,可惜我国并未上市。
Liu等[22]使用免疫球蛋白治疗HD小鼠,结果提示小鼠的运动障碍、认知障碍有缓解,期待将来有免疫球蛋白治疗人类HD的大样本对照组试验。还有相关文献明确耐力训练可使患者在治疗中获益,这可能是由于耐力训练改善了患者肌肉的线粒体功能[23,24]。其他治疗例如脑深部电刺激疗法同样具有一定疗效[25]。而对于患者出现的精神症状,仍以奥氮平、利哌利酮等抗精神病药治疗为主,并无新进展。
综上所述,HD是一种少见的常染色体显性遗传病,其典型特征为舞蹈样动作、认知功能障碍、精神障碍,但仍有患者可以颜面部抽动症状起病,并且无舞蹈症状,临床中如遇见相关症状要考虑HD可能。
该病通过典型症状、家族史诊断不难,对于不典型HD病例,基因检测、影像学检查有助于确诊。现有治疗方案虽不够完善,但通过相关药物可缓解患者运动障碍、认知及精神障碍,早期识别HD十分重要,早诊断,早治疗,才能更早的提高患者生活质量。
参考文献
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