中国人重要遗传病临床实践指南专辑
本文来源：中华医学遗传学杂志年第3期
导读
中华医学会医学遗传学分会经过反复酝酿，精心组织了这一聚焦于遗传病诊断的临床实践指南专辑。邀请了国内相关领域的资深专家执笔，主要围绕遗传病的发病机制、遗传检测及其临床遗传咨询展开阐述。为了更好的为临床大夫和家长提供帮助和指导，现将该杂志刊登的权威性指南文件分享给大家。
1.苯丙酮尿症的临床实践指南
2.杜氏进行性肌营养不良的临床实践指南
3.脊髓性肌萎缩症的临床实践指南
4.白化病的临床实践指南
5.遗传性非综合征型耳聋的临床实践指南
6.Prader-Willi综合征的临床实践指南
7.Noonan综合征的临床实践指南
8.长Q-T间期综合征的临床实践指南
9.视网膜色素变性的临床实践指南
10.遗传性心肌病的临床实践指南
11.A1型短指/趾症的临床实践指南
12.Rett综合征的临床实践指南
?1.苯丙酮尿症的临床实践指南
作者：中华医学会医学遗传学分会遗传病临床实践指南撰写组
*尚志
宋昉
苯丙酮尿症为常染色体隐性遗传病，是常见的氨基酸代谢异常之一，在中国的平均发病率约为1/，表现为南方地区低、北方(尤其是西北地区)高的特征。苯丙酮尿症是可以治疗的遗传病，被列为中国新生儿筛查疾病之一。经筛查确诊的新生儿通过及时控制苯丙氨酸的摄入可以达到满意的治疗效果。
1.1 遗传方式
苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU)(OMIM#)为常染色体隐性遗传氨基酸代谢病，是由苯丙氨酸羟化酶(phenylalaninehydroxylase，PAH)(NP_.1)缺陷所致，男女患病率均等。
1.2 临床表现
PKU的常见表现包括智力发育迟缓，毛发和皮肤颜色浅淡、湿疹、癫痫、极度亢奋，汗液和尿有鼠尿味。早期诊断并给予低苯丙氨酸(phenylalanine，Phe)饮食治疗，受累者可获得正常的智力发育。
1.3 流行病学
新生儿筛查数据显示，中国人中高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia，HPA)(MIM)的平均发病率约为1/，其中大部分为PKU，少部分为四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH4)缺乏症。南方省区发病率稍低，北方较高，西北地区、尤其是甘肃省为高发地区。
?2.杜氏进行性肌营养不良的临床实践指南
作者：中华医学会医学遗传学分会遗传病临床实践指南撰写组
谭虎
梁德生
邬玲仟
杜氏进行性肌营养不良(Duchennemusculardystrophy，DMD)是最常见的X连锁隐性遗传性肌肉变性疾病，在男性新生儿中的发病率约为1/。DMD是由于Xp21.2区的抗肌萎缩蛋白基因(dystrophin，DMD)突变所致，患者的主要临床表现包括进行性、对称性肌无力。由于呼吸肌和心肌受累，通常在30岁前死亡。通过基因检测，可以为93.1%的患者找到遗传学病因，为早期治疗和指导家庭成员的生育奠定基础，有利于改善患者的生存质量，预防这些家庭再次生育DMD患儿。
1.1 遗传方式
杜氏进行性肌营养不良(Duchennemusculardystrophy，DMD，#)是最常见的X连锁隐性遗传性肌肉变性疾病，主要为男性患病，女性携带者大多表型正常，少数可因为各种机制(见发病机制)出现部分症状。
1.2 临床表现
DMD在男性中完全外显，主要表现为进行性、对称性肌无力，近端重于远端。患儿通常表现为走路晚，易摔倒，走路慢，到3岁左右步态异常开始变得明显；开始时运动发育仍不断进步，但逐渐表现出爬楼、跑、跳和起立等行动的困难，并逐渐出现Gower征、腰前凸、双侧腓肠肌假性肥大等体征，4～5岁过了平台期之后，运动能力开始倒退，10～12岁丧失独立行走能力，需借助轮椅行动，往往在30岁前因呼吸系统并发症或心力衰竭而死亡。此外，部分患者会有非进行性的认知异常，包括智力障碍(19%)、学习困难(44%)、注意力缺陷多动症(32%)、孤独症谱系障碍(15%)、焦虑(27%)等。
DMD女性携带者通常无症状，但仍有部分携带者由于各种机制出现一些症状：5%会出现肌痛和抽搐，19%有轻中度肌无力，通常从近中轴部位开始，平均发病年龄为33.6岁，40%仅有肩带或上肢肌肉受累，发生严重肌无力者很少。53%有肌酸激酶(creatinekinase，CK)增高，平均约U/L。此外，27%的携带者还会出现左心室扩张或扩张型心肌病，平均发病年龄为40岁左右。
1.3 流行病学
DMD在男性新生儿中的发病率约为1/，而有症状的女性携带者估计为1/～1/。我国的DMD患者无明显的地域特征。
?3.脊髓性肌萎缩症的临床实践指南
作者：中华医学会医学遗传学分会遗传病临床实践指南撰写组
潘建延
谭虎
周妙金
梁德生
邬玲仟
脊髓性肌萎缩症(spinalmuscularatrophy，SMA)为最常见的婴幼儿致死性常染色体隐性遗传病之一，由运动神经元存活基因1(SMN1)突变所致，新生儿发病率为1/～1/，人群携带率约为1/72～1/47，且具有种族差异性。临床表现为进行性、对称性、以肢体近端为主的肌无力和肌萎缩，根据发病时间与临床表型又分为Ⅰ～Ⅳ型。约95%的SMA患者是由于SMN1基因第7外显子的纯合缺失所致。患者表型差异大、SMN1基因拷贝数变化多、存在假基因干扰、人群携带率高等因素，给SMA的早期诊断、遗传咨询、治疗和预防造成了较大的困难。
1.1 遗传方式
脊髓性肌萎缩症(spinalmuscularatrophy，SMA)是由于脊髓运动神经元退行性变，导致骨骼肌萎缩和全身肌肉萎缩的遗传性神经肌肉疾病。该病呈常染色体隐性遗传，男女患病几率均等。SMA患者临床表现变异大，分型较多(见临床表现)，主要的致病基因为运动神经元存活基因1(motorneuronsurvivalgene1，SMN1，OMIM*)。
1.2 临床表现
SMA临床表现为进行性、对称性、以肢体近端为主的肌无力与肌萎缩。根据发病时间与临床表型，可将其分为Ⅰ～Ⅳ型(表1)。
SMAⅠ型(OMIM#)：又名Werdnig-Hoffmann病，为最常见、最严重的类型。患儿通常在出生至出生后6个月内发病，表现为严重肌张力减退，对称性、迟缓性肌无力以及运动发育障碍。无法控制头部运动，无法独坐和行走，膝关节处通常可见轻度挛缩，肘关节处偶尔也出现。患儿吮吸和吞咽困难，导致生长发育障碍和反复误吸。大多数患儿有舌肌束颤，面部肌肉相对正常，心脏正常。患儿易患吸入性肺炎，通常于出生后两年内死亡，死因多为呼吸衰竭。通过改善呼吸和营养支持治疗，生存情况可得到一定的改善。
SMAⅡ型(OMIM#)：又名Dubowitz病。患儿于出生后6～18个月发病，出生早期肌张力低下，随年龄增长可缓慢获得运动能力，可独坐，少数可借助支持站立，但无法行走。患儿通常伴有手指震颤和肌肉松弛，常伴有脊柱后(侧)凸。进行性呼吸肌无力所导致的通气功能障碍，是患儿青春期死亡的常见原因。
SMAⅢ型(OMIM#)：又名Kugelberg-Welander病。表型异质性较强，患儿通常在出生18个月后发病，下肢重于上肢。患儿在发病早期可独立行走，但可能会出现反复跌倒和上下楼困难。随着年龄的增长，将逐渐丧失行走的能力。后期常出现脊柱后(侧)凸和关节劳损，寿命可正常。
SMAⅣ型(OMIM#)：为成人型，常于20或30岁之后发病，仅有轻微的运动障碍，呼吸系统不受影响，寿命正常。
此外，还有一些罕见类型的SMA，约占全部病例的4%
1.3 人群流行病学
SMA为婴幼儿中第二常见的致死性常染色体隐性遗传病，发病率为1/～1/，人群携带率为1/72～1/47，具有种族差异性，其携带率以高加索人种最高，最低为西班牙和非裔人种。中国台湾地区人群发病率为1/，大陆地区尚无大规模的研究数据，估计其人群携带率为1/83～1/42。台湾地区的携带率约为2.2%，香港地区为1.6%，上海地区为1.9%，柳州地区为1.2%。其他地区和民族尚未见报道。
?4.白化病的临床实践指南
作者：中华医学会医学遗传学分会遗传病临床实践指南撰写组
李巍
魏爱华
白大勇
齐展
郝婵娟
白化病是一组以眼、皮肤和毛发色素减退以及相关损害为主要特征的孟德尔遗传病，呈常染色体隐性或X连锁隐性遗传。目前已鉴定出18个致病基因，其突变谱具有人群特异性。白化病的分子分型是基因诊断和产前诊断的基础，也是精准诊疗的先决条件。
1.1 白化病概述
白化病(albinism)是一组与色素合成相关的基因发生变异、导致黑色素缺乏的单基因遗传病，依据其临床表现又分为眼、皮肤、毛发均有色素缺乏的眼皮肤白化病(oculocutaneousalbinism，OCA)和仅眼部色素缺乏的眼白化病(ocularalbinism，OA)两大类。此外，还可以根据临床表现和所涉及的基因分为非综合征型和综合征型。非综合征型白化病包括眼皮肤白化病1～7型(OCA-1～7)和单纯眼白化病1型(OA-1)。综合征型白化病不仅具有眼皮肤白化病的表型，还伴有其他器官或系统的异常，包括Hermansky-Pudlak综合征1～10型(HPS-1～10)、Chediak-Higashi综合征1型(CHS-1)等。研究者迄今已明确了18个白化病相关基因(表1)。我国学者李巍与国外合作者共同鉴定了HPS-3、HPS-4、HPS-5、HPS-6和HPS-7的致病基因，并对其发病机制进行了深入的研究，在中国人群中鉴定出OCA-6的致病基因。新的白化病致病基因和突变类型仍在不断地被发现。
1.2 白化病的遗传方式与群体流行病学
除OA-1表现为X连锁隐性遗传外，其余白化病均呈常染色体隐性遗传。世界范围内OCA的患病率约为1/，突变携带率约为1/65。对我国汉族例白化病的分子流行病学调查表明，OCA-1是我国白化病的主要类型，约占64.3%；OCA-2、OCA-4和HPS-1分别占11.7%、15.6%和2.2%；携带未知突变者占6.2%，提示可能存在一些尚未被发现的致病基因。通过外显子组测序，Wei等在中国患者中鉴定出一个新的白化病致病基因SLC24A5，可导致OCA-6亚型。年，Wei等报道了中国首例HPS，此后又发现了24例，其中HPS-1、HPS-3、HPS-4、HPS-5和HPS-6分别占50.0%、12.5%、4.2%、8.3%和25.0%。HPS-1和HPS-6亚型主要影响BLOC-2和BLOC-3复合体的稳定性。尚未发现见于欧美人群中、导致BLOC-1或AP-3复合体缺陷的HPS-2、HPS-7、HPS-8、HPS-9和HPS-10。法国Beno?tArveiler实验室总结了例欧洲白化患者的资料，其中例(72.3%)获得了明确的分子诊断，各亚型的分布频率与中国人群有所不同，但都是以OCA-1为主，HPS也是以HPS-1和HPS-6为主。
1.3 白化病的临床症状
各种类型的白化病均可导致不同程度的虹膜和视网膜色素减退，并通常伴有眼球震颤、*斑区发育不良、视神经交叉错向、视力低下等眼部症状。非综合征型白化病OCA和OA仅累及皮肤、毛发和(或)眼，其他器官一般不受累及。OCA患者还表现为毛发和皮肤黑色素减少或缺乏、对紫外线敏感，易晒伤，甚至诱发皮肤癌。OA患者仅有眼部症状，皮肤、毛发颜色正常或略浅。
综合征型白化病HPS和CHS，可因肺、心脏、肠道等器官和系统受累，发生慢性炎症或纤维化，或因免疫功能受损而出现反复感染等严重并发症，甚至危及生命。
?5.遗传性非综合征型耳聋的临床实践指南
作者：中华医学会医学遗传学分会遗传病临床实践指南撰写组
袁慧*
戴朴
刘玉和
杨涛
遗传因素是非综合征型聋常见的致病原因。随着分子检测技术的发展和日臻成熟，基因诊断和遗传咨询越来越多地影响着耳聋的临床实践。新生儿听力筛查的普及有助于耳聋的早期发现，耳聋基因筛查和诊断的普及有助于明确其病因，临床基因诊断和遗传咨询则有助于耳聋的早期干预。至今发现的非综合征型聋的致病基因有个，鉴定其致病基因在临床上仍存在很多挑战。
听觉系统的传音、感音、神经传导以及对声音的综合分析的各级神经中枢发生器质性或功能性异常而导致听力出现不同程度的减退，即听敏度或听理解力下降称为听力下降(hearingloss)，习惯上又称为耳聋(deafness)。遗传性聋是指遗传缺陷所造成的听力损失。父母一方或双方可具有类似的听力损失，也可以是听力正常的携带者。已知的遗传性聋主要为单基因遗传病，主要遵循经典的孟德尔遗传模式。然而，越来越多的证据显示，一些相对常见的突变，如线粒体m.AG、GJB2基因p.V37I等，属于不完全外显的遗传易感性突变，其表型及外显率受遗传和环境因素的综合影响，使遗传性聋的基因诊断与咨询具有一定的复杂性。此外，无论是基因型还是表型，遗传性聋都具有高度的异质性。表型方面，遗传性聋可分为非综合征型和综合征型。前者指由遗传因素导致、不伴其他组织器官症状和体征的听力损害。表1总结了耳聋的总体分类及特征。
?6.Prader-Willi综合征的临床实践指南
作者：中华医学会医学遗传学分会遗传病临床实践指南撰写组
李川
谢波波
沈亦平
罗飞宏
Prader-Willi综合征(Prader-Willisyndrome，PWS)是首个被阐明的以基因组印记异常为致病机理的多系统遗传病。PWS的临床表现因年龄而异。胎儿期表现为胎动少；新生儿期主要表现为肌张力低下、哭声弱、吸吮无力、喂养困难等；婴幼儿期表现为生长发育及语言运动发育迟缓；儿童期表现为矮胖、小手足和认知功能障碍等；青春期以身高明显不足、肥胖、性腺发育不良、异常行为、学习困难等为主要特征。患者因饮食过度导致的病态肥胖是影响预后的主要因素。早期诊断、早期干预，对于改善其生活质量、预防严重的并发症和延长寿命具有重要的意义。
1.1 遗传方式及流行病学
Prader-Willi综合征(Prader-Willisyndrome，PWS)由Prader和Willi于年首次报道。Ledbetter等于年揭示染色体15q11.2-q13区缺失是导致PWS的原因。Nicholls等年进一步报道了非缺失性PWS，首次阐明PWS为印记基因缺陷所致的遗传病。绝大多数PWS为散发(也可以被视为一种常染色体显性遗传病)，发病率介于1/～1/，无明显种族差异。我国目前对该病尚缺乏完整的流行病学资料。
1.2 临床表型
PWS的临床症状及疾病发展详述如下：
(1)营养分期
胎儿期：绝大部分胎动减少，部分存在宫内生长受限；
0～9个月：饥饿感弱，吸吮无力、喂养困难，可致生长迟缓或停滞；
9～25个月：食欲改善，喂养正常，生长速度恢复；
2.1～4.5岁：体重增长，但食欲和摄入热卡无显著增多；
4.5～8岁：逐渐出现食欲旺盛，热卡摄入高于同龄人。若饮食不加控制，体重呈直线上升，但仍可有饱腹感；
8岁～成年：食欲过盛，无饱腹感，可因觅食出现脾气暴躁及偷盗等行为；
成人：食欲可增强、正常或减弱，对食物的专注减弱，可有饱腹感。上述过程中体重进行性增加，体脂成分变化，出现肥胖及相关并发症，为致死的主要原因。
(2)肌张力障碍
肌张力低下是PWS的普遍特点，在胎儿期表现为胎动减少，可导致胎位异常，增加分娩意外及剖宫产率。出生后表现为活动少、嗜睡、哭声弱、反应差。因吸吮无力，在新生儿及婴儿期喂养困难，常需要特殊辅助喂养。肌张力低下可随年龄增长有所改善，但至成人期仍可遗留肌肉容积及结实度减少。
(3)生长障碍
早产者较多，占26%～31.7%。婴儿早期因喂养困难可致生长迟缓或停滞。大部分患儿生长激素缺乏，学龄期身高增长缓慢，加之青春期无身高突增，普遍存在身材矮小。国外文献报道，未接受生长激素治疗的PWS患者成年终身高男性为～cm，女性为～cm。国内小样本资料显示女性平均成年身高为.3±11.2cm，男性为.2±9.8cm。
(4)体貌特征
出生时或随年龄增长逐渐显现的特殊面容包括长颅、窄前额、杏仁眼、小嘴、薄上唇、嘴角下斜、高腭弓、窄鼻梁、低耳位，部分有手足偏小，幼儿可有手掌、手背肿胀及锥形手指。与家族成员相比，患儿皮肤白皙、菲薄、无弹性，眼睛巩膜、毛发颜色偏淡。
(5)性腺发育异常
PWS患者同时存在低促性腺激素性性腺功能低下和原发性性腺缺陷，表现为出生时外生殖器发育不良，男婴阴囊发育不全(小、褶皱少、着色浅)、隐睾(80%～90%)、小阴茎，女婴阴唇、阴蒂缺如或严重发育不良；部分出现肾上腺功能早现(15%～20%)，如阴毛早现(14%)、腋毛早现等，还有少部分出现性早熟(3.6%～4%)；青春期则出现发育延迟、不完全；成年期可出现性腺功能减退如不孕不育、原发性闭经(56%)、月经稀发等。
(6)其他内分泌及代谢紊乱
下丘脑垂体功能异常十分常见。除生长激素及促性腺激素释放激素缺乏外，部分患者还可合并中枢性甲状腺以及肾上腺皮质功能减退。甲状腺功能检测多提示正常的促甲状腺激素和游离甲状腺素减低。隔夜地塞米松试验提示约60%的PWS患者存在中枢性肾上腺功能不全，考虑可能与患者较高的猝死率有关。儿童期约4%存在糖耐量异常，未发现合并非胰岛素依赖性糖尿病，至成年期，糖耐量及糖尿病发生率增加，后者约占25%，起病中位年龄为20岁。PWS成人中有约38%存在高血压，但在儿童中不常见。
(7)睡眠障碍
睡眠障碍常见，严重者有中枢性和阻塞性睡眠呼吸暂停，其余包括嗜睡、快速眼动睡眠减少、睡眠结构改变、氧气饱和度下降等。
(8)神经系统异常
温感觉异常，痛阈高，呕吐反射减弱。10%～20%的患者有癫痫，常规治疗效果好。
(9)精神运动发育异常
学龄期可有严重的学习困难，智力评估提示智商多为中等落后(60～70分)。语言发育落后，构音欠清。典型的行为问题包括脾气暴躁、固执、刻板行为、偷盗、说谎、皮肤搔抓等强迫行为，部分行为类似于自闭症。
(10)骨骼系统异常
40%～80%的患者存在脊柱侧弯，起病年龄和严重程度各有不同，且与重组人生长激素(re