临床资料
病史患者住院号×××，男性，36岁，汉族。因“右上肢震颤3年，颈部向左扭动1年余”于年5月30日入住第二*医大学海*临床医学院(医院)。
现病史患者于年初出现右手静止性震颤，症状逐渐加重，并于年出现行走时右下肢拖步、伴左侧颈部紧张、头部间断性向左扭动症状。日常生活尚可自理，医院诊断为“帕金森病”，并开始口服左旋多巴/苄丝肼(1/2片，3次/日)，右上肢震颤、右下肢行走不利症状可减轻。服药后5～6h震颤症状缓解，拖步症状明显改善。曾行理疗、针灸等治疗颈部扭转症状无明显效果。年以来上述症状进一步加重：右上肢震颤幅度增大，颈部痉挛性扭转次数由发病时的3～4次/日，增至约10次/日。口服左旋多巴/苄丝肼效果不佳，震颤症状不能完全缓解，右下肢拖步症状持续存在，药效持续时间由初始服药时的5～6h缩短至1～2h。
既往史无脑部感染性疾病病史，无代谢性疾病病史，无头部外伤史。
个人史无*物及放射物接触史，无高温环境工作史，无烟酒、*品嗜好。
家族史家族中无遗传性疾病及类似疾病史。
体格检查体温36.5℃，脉搏66次/分，呼吸14次/分，血压/80mmHg(1mmHg=O.kPa)。神志清楚。心、肺、腹部查体均未见异常。颈部间断向左侧水平痉挛性扭转，最大扭转幅度约75。。神经系统查体：脑神经检查未见异常。四肢肌力V级，肢体深浅感觉正常。右侧肢体肌张力稍高，右上肢为甚(右上肢Ashworth1+级，右下肢Ashworthl级)，偶呈齿轮样。右上肢为主的静止性震颤，频率4~6Hz，静止时出现，紧张时加重，随意运动时减轻。腱反射：右侧肱二头肌、肱三头肌、膝腱、跟腱反射(+++)。余肢体(++)。步速稍缓，右下肢拖曳步态，上肢协同运动减少。双侧Babinski征及其等位征均(一)。见图1A，B，C。
入院诊断早发性肌张力障碍-帕金森综合征。
入院评估血、尿、便常规，凝血功能，肝功能，肾功能，免疫等检验均未见异常。心电图、胸部x线片均未见异常；头颅MⅪ检查未见异常。患者停用左旋多巴/苄丝肼，药效消失后评分：肌张力障碍运动量表(Burke-Fahn-MarsdenScale，BFM)评分17分；统一帕金森病评分量表(theUnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale，uPDRs)评分34分；多伦多西部痉挛性斜颈评分量表(TorontoWestemSpasmodicTorticollisRatingScale，TWSTRS)评分33分。
治疗
1.于年6月14日行脑深部电刺激(deepbrainstimulation)系统植入术。术前12h停用左旋多巴/苄丝肼，术中局部麻醉下安装Leksell立体定向头架，行1.5TMRI扫描，选择左侧丘脑底核为靶点，利用Surgiplan立体定向手术计划系统设置靶点及穿刺道参数(图2)，并与人工测量计算的各项参数核对无误。患者仰卧位，局麻下根据立体定向参数于左额颅骨钻孔，置入微电极，利用LeadPoint微电极电生理记录系统，于靶点上3.5mm至下1.0mm获得丘脑底核自发放电信号(图3)。拔出微电极植入脑深部刺激电极(MedtronicS)，电极头端置于靶点，体外临时刺激器开机后患者右侧肢体震颤明显减轻，肌张力明显下降。全身麻醉下，将刺激发生器(Medtronic)植入左侧锁骨下，经皮下延长导线与脑内刺激电极连接。
2.患者术后继续服用左旋多巴/苄丝肼，术后第l～3d右侧肢体震颤、僵直、颈部扭转症状较前减轻。术后第4天开始逐渐恢复术前程度。术后第7天复查1.5TMRI显示电极位置良好(图4)。术后1个月脉冲发生器开机，经过调整后刺激参数设定为电压3.05V，脉宽60μs，频率Hz。患者右侧肢体震颤及右下肢拖步症状明显改善，肌张力较术前降低，颈部扭转症状减轻(图1D，E，F)。术后1个月患者未服药时的BFM评分8分；UPDRS评分19分；TWSTRS评分19分。术后3个月未服药时的BFM评分4分；UPDRS评分12分；TWSTRS评分8分。
讨论
早发性肌张力障碍-帕金森综合征是肌张力障碍叠加综合征的一种临床亚型，除肌张力障碍的典型临床表现外，常合并有震颤、僵直、运动迟缓等帕金森综合征表现。
肌张力障碍叠加综合征是一组疾病的统称，其特点是在肌张力障碍的同时伴随着肌阵挛或帕金森综合征等其他运动障碍表现。主要包括：多巴反应性肌张力障碍(dopa-responsivedystonia)、肌阵挛-肌张力障碍综合征、快速起病肌张力障碍-帕金森综合征、早发性肌张力障碍-帕金森综合征等。此类疾病不伴有神经退行性改变，如神经元坏死、凋亡、神经生化及生理缺陷等。因此症状性肌张力障碍和有肌张力障碍表现的神经退行性疾病(如创伤后肌张力障碍、wilson’s病、Huntington’s病等)不包括在此类疾病之中。肌张力障碍叠加综合征与遗传因素关系密切，通常可以检测到相应的基因突变。多巴反应性肌张力障碍的典型表现是导致步态改变的早发性下肢肌张力障碍。病程中可能出现帕金森综合征表现，并且症状通常有日间波动现象，表现为晚间症状较重，睡眠后症状有所改善。左旋多巴50~mg常有明显而持久的疗效，其效果常持续数天至数周，并且很少出现异动症。有文献报道多巴反应性肌张力障碍患者还可能合并出现焦虑、抑郁、睡眠障碍及强迫症等非运动症状。多巴反应性肌张力障碍多为常染色体显性遗传，多数病例中可以检测到GTP环化水解酶I(GTP-cyclohydro1aseI)基因的突变。常染色体隐性遗传的多巴反应性肌张力障碍由酪氨酸羟化酶或墨蝶呤还原酶(sepiapterinreductase)基因的突变引起。
肌阵挛-肌张力障碍综合征(myoclonus-dystoniasyndrome)约有2/3的病例出现肌张力障碍，通常影响颈部、躯干及上肢，典型表现是颈部肌张力障碍和书写痉挛。乙醇或苯二氮革类药物对肌阵挛症状有明显效果，但常出现反跳现象。焦虑、抑郁、强迫症及惊恐发作在肌阵挛一肌张力障碍综合征中也会出现。肌阵挛-肌张力障碍综合征通常为常染色体显性遗传，病例中常能检测到ε-肌聚糖基因的突变。
快速起病肌张力障碍-帕金森综合征(rapid-onsetdystoniaparkinsonism)是一种罕见的肌张力障碍类型，于儿童期或成年早期发病，常出现肌痉挛、运动迟缓、姿势不稳、构音障碍及吞咽困难症状。快速起病肌张力障碍一帕金森综合征可在数小时至数周内迅速起病，其后症状进展缓慢。情感创伤、高温环境及体力活动有可能是其诱发因素。快速起病肌张力障碍-帕金森综合征同样为常染色体显性遗传为主，病例中能够检测到Na+，K+-ATPaseα3亚基基因的错义突变。
早发性肌张力障碍-帕金森综合征(Early-onsetdystonia-parkinsonism)是肌张力障碍叠加综合征的一种新类型，也被称作DYT16，由Camargos等(8)率先报道。有文献将早发性肌张力障碍-帕金森综合征与快速起病肌张力障碍-帕金森综合征一起并称为肌张力障碍-帕金森综合征。在Camargos等报道中描述了7例早发性肌张力障碍-帕金森综合征患者，这些患者出现进行性早发性肌张力障碍，主要为轴线肌肉受累、口-下颌肌张力障碍、喉肌肌张力障碍及帕金森综合征表现。在这些病例中，左旋多巴/卡比多巴有迟缓的积极作用，而肉*素注射对某些患者是有益的。早发性肌张力障碍-帕金森综合征为常染色体隐性遗传，其突变基因为干扰素诱导的双链RNA激活的蛋白激酶(proteinkinase，interferon-inducibledouble-strandedRNA-depen-dentactivator，PRKRA)。在报道的7例患者中均检测到了相同的PRKRA基因外显子7纯合子错义突变，同时在l例散发的早发性肌张力障碍患者的PRKRA外显子3中发现了杂合的移码突变。
肌张力障碍的治疗目前尚缺乏根治性手段，主要为药物治疗、外科手术及支持治疗，其目的在于控制痉挛症状、缓解疼痛、改善患者生活质量。药物治疗包括肉*素、多巴胺能药物、抗多巴胺能药物以及抗胆碱能药物等。外科手术治疗包括脑深部电刺激、选择性周围神经切断术、痉挛肌肉切除术、脑内核团毁损术等。其中脑深部电刺激因其可逆性、可调控性及靶点调控的持续性成为目前肌张力障碍治疗研究中的热点。文献报道脑深部电刺激治疗能够显著改善全身性肌张力障碍患者的临床症状，其运动评分改善可达到40％～90％。同样在颈部肌张力障碍、阶段性肌张力障碍、颅面部肌张力障碍等疾病的治疗中，脑深部电刺激也能够起到较理想的疗效。应用脑滦部电刺激进行的肌张力障碍治疗中，内侧苍白球是最常选用的靶点，能够改善对侧肢体的运动失调症状。而在其他一些研究中，以丘脑腹中间核、丘脑腹嘴后核及丘脑底核为靶点的脑深部电刺激亦能够改善肌张力障碍患者的症状。
本例患者首先出现的是右上肢震颤，随后出现了右下肢拖曳步态和颈部扭转症状。在其发病过程中既包含下肢痉挛、颈部痉挛性扭转的肌张力障碍症状，也伴随着上肢震颤、僵直、运动迟缓等帕金森病表现。结合患者发病年龄为33岁，考虑患者为早发性肌张力障碍-帕金森综合征。具体的基因遗传学特征有待进一步解析。患者目前口服左旋多巴可以缓解部分症状，但不能明显而持久地改善全部症状。综合考虑，对该患者的治疗选择了脑深部电刺激，并且以缓解症状、减轻痛苦、提高生活质量为目的。选择丘脑底核作为脑深部电刺激靶点，不仅能够较好改善肢体震颤、痉挛等症状，而且可以极大缓解肌张力增高和运动迟缓等症状。此外，丘脑底核-脑深部电刺激治疗能够较快改善症状，所需刺激参数的耗电量较小。因此选择丘脑底核作为该患者脑深部电刺激治疗的靶点。在将电极植入丘脑底核后电刺激脉冲发生器还未开机时，患者的震颤、拖步、斜颈等症状就有了初步改善，说明此靶点在以上症状发生的病理生理过程中起重要作用。丘脑底核是调节运动环路的重要部分，接受苍白球腹外侧核的传入纤维并向黑质网状部和内侧苍白球投射，可能参与了上述症状发生的病理生理过程。在开机后患者的症状得到明显改善，进一步说明了丘脑底核-脑深部电刺激能够改善肌张力障碍-帕金森综合征患者的运动症状。
综上所述，早发性肌张力障碍-帕金森综合征在临床上并不多见，其诊断主要根据临床表现和遗传学检测。在治疗上以对症治疗为主，丘脑底核-脑深部电刺激治疗有助于缓解临床症状，进而提高患者的生活质量。
来源：中国临床神经科学年第22卷第2期作者：第二*医大学海*临床医学院神经外科赵思源，张剑宁，常洪波，尹丰，田增民；干部神经内科刘平
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