现病史：
A（男）、B（女）夫妻年生育一耳聋患儿C，出生时即听力筛查未通过，后复查三次仍未通过，生长发育同同龄人，智力正常，11个月时家长发现患儿呼之无反应，不会喊“爸爸、妈妈”遂至XXXX医院行听力检测，自诉提示感音神经性耳聋（未见报告单），开始佩戴助听器。5岁时再次至XXXX医院复查，结果示：左耳ABR气导阈值为75db，右耳ABR气导阈值为80db。现其母亲再次怀孕，末次月经：年2月16日，现怀孕18+1周，NT：2.5mm，唐筛：21三体临界风险（1：）其余均低风险。NIPT-PLUS:均提示低风险。为明确先证者病因，今来我院要求行先证者相关基因检测。
家族史:
父母体健。孕妇（B）的弟弟（D）听力较差，但未诊断为耳聋，孕妇（B）的两位舅舅（E，F）为耳聋患者（未见病例详情），均未行耳聋相关基因检测。
送检项目：
先证者耳聋Panel（实际上做的是WES）；
同时抽家系成员血液备用；
检测结果
经行全外显子组测序+生物信息学分析+Sanger测序点验证，检测到先证者POU3F4(NM_.5）基因c.TA(p.IN)突变，其家系成员检测结果如下：
报告解读：
1.POU3F4基因突变可导致X染色体连锁隐性遗传的耳聋，临床表现为进行性传导性和感觉神经性听力损失以及颞下颌关节病性颞骨畸形，其中包括内听道扩张以及内听道和耳蜗基底转弯之间的瘘管连接，导致骨手术期间淋巴液“涌出”。女性携带者可能会有轻度听力障碍。
2.根据以上检测结果，提示先证者(C)、D、E和F可能为POU3F4(NM_.5)基因c.TA(p.IN)半合子突变导致的耳聋患者；先证者父亲(A)与先证者妹妹未检测到该突变；先证者母亲(B)、G为POU3F4(NM_.5)基因c.TA(p.IN)杂合突变携带者。
1.建议该家系其他成员行相关突变检测；
2.建议先证者母亲（B）对胎儿进行产前诊断；
3.建议G将来生育时对胎儿行产前诊断;
4.建议遗传咨询。
胎儿产前诊断
通过上面的检测已经明确先证者的致病基因了，接下来就可以对胎儿行产前诊断了。
检测依据：
孕妇B曾生育一耳聋患儿C，该家族有多名类似耳聋患者。先证者及家系成员于我院行耳聋相关基因检测，结果示先证者（C）POU3F4(NM_.5)基因c.TA(p.IN)半合子突变，为可能致病突变，其母亲B为该突变携带者。现孕妇B再次怀孕18+周，要求对胎儿行相关突变检测。
检测项目：POU3F4(NM_.5)基因c.TA(p.IN)点突变检测。（Sanger测序）
检测结果：
报告解读：
1.POU3F4基因突变可导致X染色体连锁隐性遗传的耳聋，临床表现为进行性传导性和感觉神经性听力损失以及颞下颌关节病性颞骨畸形，其中包括内听道扩张以及内听道和耳蜗基底转弯之间的瘘管连接，导致骨手术期间淋巴液“涌出”。女性携带者可能会有轻度听力障碍。
2.根据以上检测结果，示B之胎儿POU3F4(NM_.5)基因检测到c.TA(p.IN)半合子突变，变异评级为可能致病突变，提示其出生后可能会患有与先证者（C）相同基因型的耳聋。
1.建议由夫妻双方自主决定是否终止妊娠；
2.建议先证者母亲（B）将来再生育时对胎儿行产前诊断;
3.建议遗传咨询。
完成了胎儿的产前诊断后，告知这对夫妇其胎儿出生后会患与先证者相同类型的耳聋。夫妇决定引产，医院也为其出具了产前诊断报告（简称引产证明）。
这个病例并没有什么特殊的地方，是常规的全外显子测序检项目，致病基因也是耳聋Panle所覆盖的致病基因。
1）幸运的是找到了致病基因，避免这个家庭再次生育患耳聋的孩子，对家庭造成负担；
2）找到先证者舅舅D听力下降的原因，可以采取特定的手段进行干预；
3）通过对整个家族的进行检测，筛查致病基因，找到其它现存携带者，避免家族再次生育患病的孩子。
变异评级证据
该变异位于热点突变（PM1）;
该变异等位基因在G/ExAC/gnomAD等正常人群数据库中均未收录（PM2）;
变异在患者家系成员中呈现家系共分离（PP1）;
多种软件预测该变异会对基因产物造成有害的影响（PP3）;
该患者及其家系成员中的患者的表型和X-连锁耳聋2型[DFNX2]高度一致（PP4）。
CasideXiao