论坛导读：为提高我国罕见病规范化诊疗水平，保障医疗质量和医疗安全，维护罕见病患者健康权益，根据年国家卫计委等5部门印发的《第一批罕见病目录》，国家卫生健康委罕见病诊疗与保障专家委员会办公室（中国医医院）牵头制定了本罕见病诊疗指南（年版）。
概述
肯尼迪病，又称脊髓延髓肌萎缩症（spinalbulbarmuscularatrophy，SBMA），是一种X连锁隐性遗传的神经系统变性病。患者表现为不同程度的下运动神经元损害、感觉障碍及内分泌系统异常，后者包括男性乳房发育、不育以及糖尿病等。该病是由染色体Xq11-12上的雄激素受体（androgenreceptor，AR）基因第1号外显子CAG重复序列异常扩增所致，具体发病机制尚不十分明确。
病因和流行病学
肯尼迪病的致病基因是位于Xq11-12上的雄激素受体基因，因其第1号外显子N端的一段CAG重复序列异常增多而致病。文献报道该CAG重复序列在肯尼迪病患者平均为46次。在肯尼迪病中，CAG的重复次数具有遗传的相对不稳定性，其与起病年龄和疾病的严重程度呈负相关；但也有不同结果的报道。发病机制尚未完全清楚。
肯尼迪病主要在成年男性中发病，女性携带者一般无明显症状。在美国，肯尼迪病的发生率为男性中1/，但芬兰西部和意大利报道的发病率更高。尚缺乏肯尼迪病在中国人群中发病率等流行病学数据。
临床表现
男性发病，起病隐匿，常见发病年龄为30～60岁。患者常以痛性痉挛、震颤、双下肢无力等症状起病，逐渐出现双上肢无力、延髓部和面部的肌肉萎缩、肌束颤动、构音障碍、吞咽困难、呼吸困难等。可伴有男性乳房发育、生殖功能降低等雄激素受体不敏感表现。约超过50％的患者存在感觉异常。部分女性基因突变携带者有轻度临床症状，可仅出现痉挛，电生理检查所示慢性失神经改变多轻微。该病进展缓慢，患者通常在病程晚期才出现行走不能，仅有部分患者需要辅助通气，对生存期无显著影响。
1.不典型症状某些不典型症状可在出现肢体力弱前数年甚至数十年前出现，包括容易疲劳、痛性痉挛、口周震颤及姿势性震颤。肌无力：多数患者以双下肢无力起病，逐渐进展至双上肢、舌肌以及面肌，而眼外肌往往不受累。肢体无力的分布多不对称，以近端受累为主。咀嚼肌受累时可引起下颌下垂及震颤。体检以下运动神经元损害体征为主，表现为肢体肌力下降，近端为著，伴肌肉萎缩、束颤，腱反射多减弱或消失。多数患者可出现明显舌肌萎缩、纤颤，但软腭活动、咽反射多正常，患者饮水呛咳、吞咽困难的程度也较轻。某些患者还可观察到颏部以及口周束颤。患者运动功能损害随病程延长逐渐加重，后期可出现上楼费力、行走不稳等。
2.感觉障碍约半数患者存在不同程度的感觉减退，而在其他患者为亚临床性，仅在感觉神经传导检查中发现异常。
3.内分泌异常包括葡萄糖及脂肪代谢的异常，雄激素受体不敏感等表现，后者包括男性乳房发育、性功能下降、不孕不育、睾丸萎缩等。
4.女性携带者多数女性携带者并不出现症状，即使出现症状程度也较轻，可仅表现为束颤、轻度远端肢体无力、肌肉痉挛或肌酸肌酶增高等。
辅助检查
1.常规化验肯尼迪病患者血清肌酸肌酶和乳酸脱氢酶可轻度或明显升高，性激素包括睾酮、*体酮、促卵泡激素、*体生成素水平也可出现异常。腰穿脑脊液检查通常正常。某些患者可出现高脂血症以及糖耐量受损。
2.电生理检查神经传导检查可提示感觉神经动作电位波幅降低，感觉神经传导速度减慢。针极肌电图多呈广泛神经源性损害，存在进行性和（或）慢性失神经改变，出现多个自发电位，运动单位动作电位时限显著增宽，甚至出现巨大电位，大力收缩时呈单纯相。单纤维肌电图上jitter明显增宽，运动单位计数也明显减少。
3.肌肉活检主要表现为神经源性损害，有时可合并肌源性损害特征。
4.神经活检腓肠神经活检可见大的有髓纤维减少，少量纤维脱髓鞘，施万细胞变性。
5.基因检测既往多数文献把CAG拷贝次数大于40次作为确诊标准。年欧洲神经科学联合会指南将CAG重复序列数目≥35次作为诊断SBMA的依据。CAG异常扩增长度与发病年龄和起病症状有关，与疾病的进展无关。与其他突变基因重复扩增的疾病相似，SBMA亦呈现“遗传早现”现象，重复拷贝数在传代过程中不断增加，导致发病时间逐代提前，症状逐代加重。
诊断
AR基因中CAG重复序列扩增数目是诊断肯尼迪病的金标准。根据病史、临床检查及神经电生理表现，结合基因检测结果即可明确诊断。
鉴别诊断
1.肌萎缩侧索硬化（ALS）家族性ALS约占患者总数的5％～10％，多为常染色体显性遗传，极少数为X连锁遗传。患者同时存在不同程度的上下运动神经元受累表现。ALS病情较SBMA进展快，最终多因呼吸肌麻痹或并发呼吸道感染死亡，生存期通常3～5年。而SBMA只累及下运动神经元，呈对称性缓慢进展，预后通常比较良好，预期寿命几乎不受影响或仅有小幅缩短。此外，ALS无雄激素不敏感表现，结合基因检测、电生理、生化、影像学方法可鉴别。
2.进行性肌萎缩（PMA）PMA是一种进行性下运动神经元的疾病，被认为是运动神经元病的一种，与典型ALS相比生存期可能更长。多以单侧肢体远端肌无力、肌萎缩起病，并逐渐向近端进展。与SBMA不同点在于，肌电图检查可见远端CMAP波幅明显下降，感觉神经传导测定通常为正常。SBMA由于较多累及近端肌肉，其远端CMAP多处于正常范围，而感觉神经传导测定提示感觉神经动作电位波幅降低，感觉神经传导度减慢。
3.成人型脊髓性肌萎缩症（SMA）成人型SMA以常染色体隐性遗传为主，病变主要累及脊髓前角运动神经元，以四肢近端肌无力、肌萎缩为主要表现。但前者女性也可发病，较少呈X连锁隐性遗传，且无男性乳房发育等内分泌改变和感觉受累的症状，基因检测仍然是鉴别诊断的关键。
4.其他其他疾病包括免疫介导性（如重症肌无力、多灶性运动神经病、多发性肌炎），内分泌相关性（如甲状腺功能亢进），遗传性疾病（如肌营养不良、线粒体疾病）等引起的肢体无力，均应与SBMA相鉴别。
治疗
1.特异性治疗目前，临床上仍缺乏有效的针对病因治疗手段，但针对潜在治疗靶点的药物正在不断研发中。雄激素抑制治疗已成功用于动物模型。亮丙瑞林作为一种促*体激素释放激素拮抗剂，可通过抑制睾酮以及双氢睾酮的生成，减少异常AR在细胞核中沉积，起到延缓病情进展的作用。在最近一项纳入50名受试者的随机对照试验中，与安慰剂组患者相比，接受亮丙瑞林注射治疗的患者功能评分增加，吞咽指数明显改善。其他一些药物包括热休克蛋白（Hsp）诱导剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、ASC-J9等在动物模型中已取得显著疗效，有望成为治疗SBMA的新型药物。
2.对症治疗对症治疗有助于缓解震颤、内分泌异常、肌肉痉挛、呼吸衰竭、吞咽困难等症状。对已确诊为SBMA的患者应进行长期随诊观察。对于痛性痉挛，镁剂、替扎尼定、巴氯芬、加巴喷丁、丙戊酸钠、卡马西平等均可选用。若患者存在糖尿病，则按照现行诊疗原则进行治疗。雄激素替代治疗不仅不能缓解雄激素不敏感症状，反而会导致临床症状加重。男性乳房发育如果对激素治疗无效，可考虑行手术切除。若患者因吞咽困难出现营养不良，可行经皮内镜胃造瘘。对于小部分出现呼吸功能障碍的患者，无创正压机械通气可以改善患者症状。若患者晚期出现呼吸功能衰竭，必要时可根据患者意愿决定是否行机械辅助通气。
诊疗流程（图-1）
图-1肯尼迪病诊疗流程
缩写：SBMA.脊髓延髓肌萎缩症；EMG.肌电图；NCV.神经传导速度测定；SCV.感觉神经传导
参考文献
[1]JokelaME,UddB.Diagnosticclinical,electrodiagnosticandmusclepathologyfeaturesofspinalandbulbarmuscularatrophy.JMolNeurosci,,58:-.
[2]QuerinG,SoraruG,PradatPF.Kennedydisease(X-linkedrecessivebulbospinalneuronopathy):A