脊髓性肌萎缩症(spinalmuscularatrophy，SMA)是一种以脊髓前脚细胞和脑干运动性脑神经核的进行性变性为主要特征的常染色体隐性遗传性进行性运动神经元病。病因:脊髓性肌萎缩症可由多种基因突变引起，一般特指由于运动神经元存活基因1(spinalmotorneuron1，SMN1)突变所致的常染色体隐性遗传病。临床表现根据发病年龄和临床表现，由重到轻可分为4型。1.脊肌萎缩症1型(SMA1)为重型SMA也称werdnig-Hoffman病，即婴儿型SMA。约占全部SMA病例的45％。患儿出生后6个月内起病。出现迅速发展的进行性/对称性四肢无力，不能独坐。肌无力以近端较为明显，平躺时下肢呈”蛙腿”样姿势。表情及眼球运动正常，感觉、智力发育正常，舌肌萎缩、束颤，口咽部肌群无力导致哭声低弱，吸吮无力、咽反射减弱，易发生误吸，胸廓呈现特征性”钟形”畸形。呼吸肌无力突出，多数患儿在2岁内死于呼吸衰竭或肺部感染。2.脊肌萎缩症2型(SMA2)为中间型SMA也称Dubowitz病，约占30~40%。患儿在出生后6~18个月起病，进展较1型慢，可独坐，无法独自站立。以肢体近端对称性无力为主，下肢重于上肢，舌肌萎缩伴肌束颤，四肢腱反射消失，肢体远端可见细微震颤。随着病程进展，出现咳嗽无力、呼吸及吞咽困难、脊柱侧凸、关节挛缩等合并症。多数患儿可存活至青少年。3.脊肌萎缩症3型，为轻型SMA也称Kugelberg-Welander病，即青少年型，约占20%。多在出生18个月后起病，早期运动发育正常，起病时下肢近端肌肉无力、萎缩，渐累及上肢，吞咽困难、咳嗽、夜间呼吸困难较2型少见。随年龄增长出现以近端为主的肌无力，下肢重于上肢，最终部分丧失独立行走能力。病情进展，大部分患者出现全身肌束震颤，部分患者出现脊柱侧弯、呼吸功能不全、腓肠肌假性肥大、足部畸形，病情进展缓慢，预期寿命不缩短或轻度下降。4.脊肌萎缩症4型，为成人型SMA晚发型，早期运动发育正常，成年后起病，出现肢体近端无力，多为良性病程，可至正常寿命。发病机制位于染色体5q11.2-q13.3的SMN1基因是SMA的主要致病基因，SMN1基因致病性突变引起编码的运动神经元存活蛋白表达水平下降或功能丧失。SMA的主要突变类型为SMN1基因第7或第7、8外显子纯合缺失突变。SMA的修饰基因SMN2与SMN1基因高度同源，仅能表达少量全长有正常功能的SMN蛋白，因而SMN2基因拷贝数与SMA表型严重程度呈负相关。辅助检查1.神经肌电图SMA患者神经肌电图表现为典型的神经元性损害。静息时可见纤维颤动波和正锐波，偶见束颤电位，规律自发性运动单元活动电位是其特征性的肌电图表现，在多数SMA1型患者及部分SMA2患者中可见;轻微收缩时可见运动单位时限增宽，波幅增高，多相波增多;大力收缩可见部分干扰相。神经传导速度正常。2.肌酶谱常规的血清酶检测主要包括肌酸激酶、乳酸脱氢酶和肌酸激酶同工酶。肌酸激酶常在正常值上限5倍以内。3.基因诊断结合临床特点，患儿如有SMN基因的纯合缺失或突变可确诊。4.肌活检可见肌纤维萎缩，1型代偿性肥大纤维及同型肌群化(慢性病例)。
诊断及鉴别诊断
结合上述SMA疾病临床特点及实验室检查(基因诊断、生化指标、电生理、肌活检)可诊断。应与先天性肌病、先天性及各类营养不良、代谢性肌病、重症肌无力、先天性肌无力综合征、周围神经病、Prader-Willi综合征等疾病相鉴别。案例分享
临床信息:患儿G1P1，40周+1顺产，羊水少，父母体健，非近亲婚配，无家族史。患儿反应欠佳，上肢肌张力低，MRI未见异常，生化显示心肌酶略高，无低血糖。
检测方法：WES（全外显子组测序）检测及MLPA（多重连接依赖式探针扩增技术）检测
检测结果：
WES检测结果为阴性。
MLPA检测结果如下表所示：
对SMA基因的热点变异进行检测，检测到受检者SMN1基因外显子E7-E8的纯合缺失，受检者MLPA分析图如下。
对SMA基因的热点变异进行检测，检测到受检者母亲SMN1基因外显子E7-E8的杂合缺失，SMN2基因外显子E7-E8杂合缺失，受检者MLPA分析图如下。
对SMA基因的热点变异进行检测，检测到受检者父亲SMN1基因外显子E7-E8的杂合缺失，受检者MLPA分析图如下。
结果说明:
作为常染色体隐性遗传脊髓肌萎缩(SMA)的致病基因，SMN1基因突变引起的脊髓肌萎缩的典型症状包括躯干及四肢肌肉无力、肌张力低下、腱反射减弱或消失等。变异的解释及证据定级是参照美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)发布的最新版基因变异解读标准和指南[1]。由于基因检测技术不能检测所有的变异，可能存在漏检的情况，因此当基因检测结果为阴性时，建议以医生诊断、其它临床检测和家族史为准。SMN基因的点突变约可解释5%的患者。因此，如果临床表现及其他实验室检査强力支持脊肌萎缩症，可考虑进行SMN基因测序检测。
结果分析：
全外显子组测序（Wholeexomesequencing，WES）是通过外显子DNA序列探针将基因组重点外显子区域的DNA序列捕获下来，并对这些序列进行集中高通量测序的一种基因组分析技术[2]。多重连接依赖式探针扩增技术（Multiplexligation-dependentprobeamplification，MLPA）是对待检DNA序列进行定性和半定量分析的一代测序方法，是DNA探针杂交与PCR的结合，该技术特异、快速，目前只适用于检测较大片段的基因缺失或重复[3]。WES具有高效、便捷等优点，能通过较少的样本灵敏的检测出捕获的外显子序列的点突变，但由于测序技术限制，无法保证完全覆盖基因组，这是所有检测技术都会遇到的问题[1]。通过MLPA后续的验证，发现了SMN1基因的缺失，找到引起患儿临床症状的致病位点，同时证明了患儿是由上一代双亲SMN1基因的杂合缺失导致了患儿5号染色体上SMN1基因的纯合缺失而引起的遗传疾病及临床症状，最终确诊为SMA这一疾病。
参考文献：
[1]RichardsS.,Aziz,N.,Bale,S.,etal.Standardsandguidelinesfortheinterpretationofsequencevariants:ajointconsensusre