大约20亿年前，紫色非硫光合细菌（变形菌门-proteobacteria）被原始的真核细胞吞噬，成为内共生体，经过漫长的演化，终于成为今天的线粒体—此即线粒体起源的内共生学说。由于细菌将自己的DNA也带入到宿主细胞中，因此真核细胞中便有了两种DNA：核DNA（nDNA）和线粒体DNA（mtDNA）。
细胞中线粒体的具体数目取决于细胞的代谢水平，代谢活动越旺盛，线粒体越多。一般每个细胞中含有数百个线粒体，而每个线粒体则含有2-10个DNA拷贝。mtDNA为闭合双链DNA分子，包含个碱基，编码37个基因（见下图），其中13个为呼吸链上酶复合体的亚单位结构蛋白（Ⅰ：ND1、ND2、ND3、ND4、ND4L、ND5、ND6；Ⅲ：Cytb；Ⅳ:COX1、COX2、COX3；Ⅴ:ATP6、ATP8），另外2个rRNA（12S、16S）和22个tRNA基因（MT-TA：丙氨酸AlaA、MT-TR精氨酸ArgR、MT-TD天冬氨酸AspD、MT-TC半胱氨酸CysC、MT-TQ谷氨酰胺GlnQ、MT-TE谷氨酸Glu/GlnE、MT-TH组氨酸HisH、MT-TI异亮氨酸IleI、MT-TG甘氨酸GlyG、MT-TN天冬酰胺AsnN、MT-TL1/2亮氨酸LeuL、MT-TK赖氨酸LysK、MT-TM甲硫氨酸MetM、MT-TF苯丙氨酸PheF、MT-TP脯氨酸ProP、MT-TS1/2丝氨酸SerS、MT-TT苏氨酸ThrT、MT-TW色氨酸TrpW、MT-TY酪氨酸TyrY、MT-TV缬氨酸ValV），参与蛋白质的翻译。
在小小线粒体(Ⅰ)中谈到，如果线粒体的蛋白质翻译过程中，转运亮氨酸（Leucine,Leu）的tRNA基因MT-TL发生点突变，即位点的A→G，将导致最常见的线粒体脑病-MELAS。今天给大家介绍另一个位点，即转运赖氨酸(Lysine,Lys)的tRNA基因MT-TK，如果其位点发生A→G突变将导致另一综合征—肌阵挛癫痫发作伴破碎红纤维（MERRF）。
患者女性，47岁，因“发作性跌倒5年余，双上肢不自主扔东西4年余，四肢麻木、无力2月余”住院。
现病史：患者5年前无诱因出现发作性双下肢抖动后跌倒，倒地后可很快自行缓解并站起，每月发作1-2次，发作前无先兆，人多、情绪激动及劳累后多发，无意识障碍、肢体抽搐、牙关紧闭、舌咬伤及大小便失禁等。4年前出现双上肢不自主抽动，每次持续数秒钟，有时可摔掉手中的物品如筷子；有时也出现不自主点头，并磕伤前额，每月发作约4-5次。此时自觉双下肢无力，但不影响正常生活；2个月前上述发作频繁，每天均有不同形式的发作，以发作性跌倒为主，跌倒后无法立即自行站起，须休息10分钟左右后扶持物体协助站立，并出现舌肌不自主抖动，此时开始出现颈部僵硬，四肢持续性麻木、无力，左侧明显，表现为左上肢不能持物，左下肢行走不能，麻木以左手掌及左脚掌严重，自觉说多话后言语不清，伴口周麻木，且持续时间延长，外院予以营养神经等对症支持治疗后未见明显缓解。
患者自发病以来神志清楚，饮食可，夜间睡眠差，噩梦多，体重较前无明显变化，二便如常。
既往史：自幼身材矮小，皮肤干燥脱屑、头发稀疏40余年；夜间睡眠差，多梦易惊醒7年；高血压病史7年，不规律服药；记忆力减退7年，以近事记忆减退为主；双耳听力下降2年。家族中无类似病史，其母有高血压病史，父亲、姐姐、子女均体健。
入院查体：身高cm，体重50kg，身材矮小消瘦，头发稀疏，卧位血压/96mmHg，心肺听诊无异常，腹软，无压痛及反跳痛，双下肢可见鱼鳞样脱屑（见下图A），左侧足弓高。神经科查体：神清语利，计算力、记忆力下降，定向力、理解力大致正常。视力、视野、眼底、眼动正常，无眼震。双耳听力粗测下降，气导＞骨导，双侧额面纹对称，悬雍垂居中，双侧咽反射正常引出，转颈耸肩有力，伸舌居中，舌肌无萎缩、无纤颤。四肢肌容积正常，四肢肌张力适中，左上肢肌力4级，左下肢肌力3级，右上肢肌力5级，右下肢肌力5-级。双手轮替动作笨拙，右侧指鼻试验、跟膝胫试验欠稳准，睁闭眼无差异，左侧共济运动查体不配合。双侧肢体针刺觉、音叉振动觉对称存在。左侧膝腱反射、踝反射减弱，余腱反射正常引出，双侧offmann征阴性，双侧Babinski征阳性。颈软，脑膜刺激征阴性。
院前检查：
生化全套：丙氨酸氨基转移酶45.2U/L（0.0-41.0），肌酸激酶.5U/L（24.0-.0），二氧化碳结合力17.6mmol/L（20.0-29.0），肌酐27.3umol/L（31.7-93.3），余血脂及电解质正常。
血常规：未见明显异常。
血液系统：维生素B.0pg/ml（.0-.0），铁蛋白及叶酸正常。
颈椎核磁：颈椎间盘变性，C3-4/4-5/5-6/6-7椎间盘轻微膨出，C3-7椎体骨质增生。
头核磁：轻度脑萎缩（见下图）。
患者为中年女性，自幼身材矮小，儿童期即出现毛发、皮肤的改变及足弓发育畸形。本次就诊以肌阵挛癫痫为突出症状，呈发作性、进展性病程，同时存在大脑皮层、小脑、锥体束、周围神经等多处神经系统受累。综合以上病例特点，考虑为遗传代谢性疾病可能性大。主要考虑以下两种疾病可能：1）线粒体脑肌病—肌阵挛癫痫发作合并破碎红纤维，即MERRF。该病的主要特征为肌阵挛癫痫、共济失调，部分患者可有身材矮小、智力低下、听力障碍、运动不耐受及周围神经病，偶有锥体束征，肌肉活检提示有破碎红纤维（RRF），不支持点：至今尚未有MERRF合并鱼鳞样皮损的病例报道；2）Refsum病，也称遗传性运动感觉神经病4型（HMSN4），该病为常染色体隐性遗传，因植烷酰基-辅酶A-羟化酶（PhyH）基因突变导致植烷酸代谢障碍，病理性积聚于血浆及组织中，临床出现视网膜色素变性、多发性周围神经病、小脑性共济失调、鱼鳞病、掌骨和第四跖骨趾缩短、弓形足、神经性耳聋，嗅觉丧失等。不支持点：该病未有合并肌阵挛癫痫的病例报道。
为明确诊断，住院后继续完善检查，结果如下：
血尿便常规、抗O、类风湿因子、凝血象、血沉、血液系统、垂体性腺激素、抗中性粒细胞抗体、心磷脂抗体、免疫全套、肿瘤标志物、传染病检查、维生素A、维生素E浓度未见异常。
甲状腺功能：甲状腺过氧化物酶抗体30.5IU/ml（0.00-12.00），余甲功未见异常。
腰穿压力mmH2O，白细胞数1/ul，脑脊液生化未见异常。鞘内合成率及血清、脑脊液GM1抗体：未见异常。
血氨基酸及肉碱谱：正常；尿有机酸谱：草酸、3-甲基戊烯二酸、3-羟基苯乙酸、4-羟基苯乳酸浓度增高，提示营养障碍。
胸部正位片：未见异常；跟骨侧位片：左足弓较右侧大（见下图）。
Holter：窦性心率，偶发室性期前收缩，偶发室上性期前收缩，ST-T改变。
超声心动图：左房轻度增大，左室轻度肥厚。
24小时动态血压监测：白天最高收缩压为mmHg，最低mmHg，平均mmHg。
肌电图：1.上下肢神经源性损害；2.胸段脊旁肌可见失神经电位；3.双侧正中神经损害（腕管综合征不除外）；诱发电位：1.BEAP：双侧Ⅰ波形分化尚可，重复性尚可，潜伏期正常；Ⅲ、Ⅴ波形分化欠佳，潜伏期正常。提示脑干段听觉传导通路障碍不除外。2.SEP（上肢、下肢）：基本正常。3.VEP：双侧P波形分化尚可，重复性尚可，潜伏期正常。
脑电图：中度异常脑电图，广泛性2-3Hz慢波及3-5Hz棘慢波阵发（见下图）。
耳鼻喉科会诊：电测听示双耳中度神经性耳聋，耳鸣。
眼科会诊：ODV：1.0；OSV：0.09；双眼底正常；视野：右侧正常，左侧中心10*10°暗点。
因条件所限，所行代谢筛查未包含植烷酸水平测定。总结患者的临床特点如下：
1、身材矮小，头发稀疏，双下肢鱼鳞样皮损；
2、肌阵挛癫痫发作，脑电图示中度异常，广泛性2-3Hz慢波及3-5Hz棘慢波阵发；
3、智能减退，头核磁示脑萎缩；
4、小脑性共济失调；
5、眼科会诊示右眼视力下降，左侧视野存在暗点；
6、电测听示双耳神经性耳聋；
7、四肢肌张力减低，左下肢减反射减弱，肌电图示上下肢神经源性损害；
8、跟骨侧位片示左足弓较右侧大；
9、无家族史。
由于MERRF和Refsum两个病有很多相似之处，但因患者存在肌阵挛癫痫发作，故更倾向于MERRF，于是行左侧肱二头肌肌肉活检（见下图，发现RRF）及线粒体基因检测。
结果：mtDNA位点突变（A＞G）（见下图）
至此，患者最终诊断为MERRF（mtDNAA＞G）。当然，MERRF和Refsum在临床表现上有诸多重叠，也有其各自的特征，本例病人是否同时罹患两种疾病亦未可知！
线粒体MT-TK基因AG是导致MERRF最常见的突变位点，可以解释80%的临床病例。MT-TK基因的其它3个位点（m.TC、m.GA、m.GA）可以解释另外10%的MERRF。剩下的10%病例则是由MT-TD、MT-TL、MT-TI、MT-TF等突变所致。当然，m.AG突变也并不仅仅局限于肌阵挛癫痫发作伴破碎红纤维，MERRF的常见和少见临床表现如下表。
同一种mtDNA突变对于不同患者可引起不同的临床表现，这与mtDNA的突变负荷有关，突变mtDNA数目越多，临床症状越重，这也是线粒体病临床表现复杂多样的原因。
主要参考文献：
1.FinstererJ，ZarroukmahjoubS，ShoffnerJM.MERRFClassification:ImplicationsforDiagnosisandClinicalTrials.PediatricNeurology,,80:1-35
2.DiMauroS.Mitochondrialencephalomyopathies-Fiftyyearson.Neurology,，81（3）：-91
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