医院罕见病多学科协作组
中国医学科学院北京协和医学院医院心内科，北京
戈谢病(Gaucherdisease，GD)是由于葡萄糖脑苷脂酶基因突变导致的遗传性溶酶体贮积病。当溶酶体中葡萄糖脑苷脂酶活性降低时，造成其底物葡萄糖脑苷脂在肝、脾、骨骼、肺、脑及眼部等器官的巨噬细胞溶酶体中贮积,临床上常出现肝脾肿大、骨痛、贫血、血小板下降、神经系统症状，也可出现其他系统受累表现。由于本病发病率低、患者多系统受累、临床表现多样，全面的评估和诊治需多学科团队协作。为促进GD诊疗的规范化，医院依托罕见病多学科会诊团队，邀请本病可能累及的各系统相关临床专家及参与诊断的平台科室专家，结合GD的临床表现及诊治进展，形成该病多学科诊疗专家共识，以期提高诊疗效率，更好地对患者进行综合诊治管理。
戈谢病;多学科协作;多系统受累;酶替代疗法
戈谢病(Gaucherdisease，GD)是一种常染色体隐性遗传代谢障碍性疾病，由于葡萄糖脑苷脂酶(glucocerebrosidase,GBA)基因突变导致机体溶酶体中GBA活性降低，造成其底物葡萄糖脑苷脂(亦称葡糖神经酰胺)在肝、脾、骨骼、肺、脑及眼部等器官的巨噬细胞溶酶体中贮积，形成“戈谢细胞”，常表现为肝脾肿大、骨痛、贫血、血小板减少、神经系统症状，也可出现其他系统受累表现，并可能在病程中进行性加重。根据是否累及神经系统及疾病进展速度，GD分为3种类型：(1)Ⅰ型，非神经病变型，最常见，无原发性中枢神经系统受累表现；(2)Ⅱ型，急性神经病变型，伴有广泛且严重的内脏受累，一般于出生后一年内发病，患儿大多于2岁前死亡；(3)Ⅲ型，慢性神经病变型，其发病率较Ⅱ型高，常于儿童期发病，病情进展相对缓慢[1-2]。
由于患者表现为多系统受累，全面的评估和诊治需多学科团队协作。为促进GD诊疗的规范化，医院特别成立编写组，邀请本病可能累及的各系统相关临床专家及参与诊断的平台科室专家，结合GD的临床表现及诊治进展，制定多学科诊疗专家共识如下。
1消化系统受累(消化内科)1.1临床表现肝脾肿大是GD消化系统受累的主要表现，尤以脾肿大显著，常伴脾功能亢进，有时会出现巨脾、脾梗死、脾破裂等[3]。肝脾肿大可能隐匿无症状，或表现为早饱、腹胀、腹部不适或上腹隐痛，极少可因发生脾梗死而表现为急性腹痛。患者通常伴有肝纤维化，肝功能衰竭、肝硬化和门静脉高压不常见，但脾切除患者除外[4]。肝脾肿大多归因于炎症性和增生性细胞反应，病理性脂质蓄积所占比率2%。
1.2评估及鉴别诊断1.2.1实验室检查：检测凝血功能、肝功能等评估肝脏受累情况，酌情完善嗜肝病*、血清铜、铜蓝蛋白、铁蛋白、转铁蛋白饱和度、总铁结合力等指标的检测，以协助鉴别诊断。
1.2.2影像学：腹部超声具有简便易行的优点，并可初步筛查有无占位性病变及初步评价肝脾硬度。可进一步酌情选择CT、MRI、瞬时弹性成像等精确影像评估手段。
1.2.3肝脏穿刺：对于不明原因肝脾肿大和肝酶升高的患者，肝脏穿刺活检发现戈谢细胞有助于GD的诊断。但由于血小板减少和凝血功能障碍，肝脏穿刺出血风险较高，应谨慎选择。
1.2.4鉴别诊断:GD患者多以脾肿大、伴或不伴肝脏肿大为首发或主要表现，同时多伴有血小板减少、贫血等异常。当缺乏神经系统、骨骼或肺等相关表现，而血小板减少和贫血又被单纯考虑为脾功能亢进所致时，易导致GD的漏诊或误诊，故应与其他病因导致的脾肿大进行鉴别[1,3]。
1.3治疗酶替代疗法(enzymereplacementtherapy,ERT)可显著改善肝脾肿大症状,建议治疗过程中规律监测肝脾体积及硬度变化，以评价治疗效果。治疗目标：1～2年内分别使脾脏和肝脏体积减小到正常值的2～8倍和1～1.5倍以内(具体减小幅度的判断应取决于基线水平)，并长期维持此水平，同时阻止肝纤维化进展，防止严重的肝硬化及门静脉高压的发生。若患者无法接受ERT，或ERT后仍存在病情进展(如脾功能亢进、脾梗死等)难以控制等情况时，可谨慎考虑脾切除[4]。
1.4并发症管理1.4.1肝纤维化、肝硬化及门静脉高压：随着病程进展，肝脏会发生不同程度的纤维化，少数患者甚至进展为肝硬化及门静脉高压，其机制尚未阐明。影像学和组织病理学分析发现，肝纤维化程度与GD严重程度有关，脾切除可能亦会增加肝纤维化的严重程度[4]。
1.4.2肝癌：GD与恶性肿瘤发生风险增加有关，包括血液恶性肿瘤和实体器官肿瘤如肝癌等,目前具体机制未明[5]。另外，持续的高铁蛋白血症及肝脏铁过载亦是肝癌发生的潜在危险因素。因此，建议对GD患者定期复查甲胎蛋白及肝脏影像学。
1.4.3胆石症：GD患者中胆石症的发病率较一般人群明显升高，且以胆固醇性胆结石为主，目前认为该现象可能与GD脂质代谢障碍有关。
2血液系统受累(血液内科)2.1临床表现2.1.1血细胞减少：贫血、血小板/白细胞减少、粒细胞缺乏可单独或同时出现，患者就诊时淋巴细胞减少比中性粒细胞减少更常见。血小板减少在未行脾切除术的患者中更常见，其发生早于贫血和白细胞减少[4]。GD患者贫血症状较隐匿且不特异，血小板减少可能导致出血和易发瘀斑。发生的原因为骨髓戈谢细胞浸润及脾功能亢进，而骨髓纤维化和骨质硬化也可导致局部造血功能下降[3]。此外，在GD体外研究中发现，原始造血细胞和间充质祖细胞增殖受损，亦存在间充质干细胞分化为成骨细胞的能力受损，这表明血细胞减少的原因可能存在固有缺陷。GD患者贫血和血小板减少程度与是否接受过脾切除术治疗有关。
2.1.2出血倾向：Ⅰ型GD患者出血倾向增加与血小板减少、凝血功能异常及血小板功能缺陷相关。报道显示，一些GD患者伴有获得性血管性血友病[2]。
2.1.3脾肿大：富含脂质的巨噬细胞在脾脏蓄积，可导致脾肿大。戈谢细胞具有所谓的替代激活巨噬细胞的蛋白表达谱，这是一种与慢性炎症及纤维化相关的表型。脾肿大可继发脾功能亢进。
2.1.4恶性肿瘤风险增加：常见单/多克隆免疫丙种球蛋白病、浆细胞疾病的发病率增加。血细胞计数异常且伴有M蛋白增加时应谨慎解读，根据临床表现、M蛋白定量可区分是GD导致还是同时存在克隆性浆细胞疾病。GD患者的恶性肿瘤发病率亦较普通人群增高，尤其是血液系统恶性肿瘤(淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤)，一些患者甚至可出现多种恶性肿瘤[5]，推测修饰基因的突变可能是导致此类患者癌症易感性增加的基础。
2.2评估骨髓中可发现戈谢细胞，胞体大或巨大，核小,有时可见核畸形、双核及多核，染色质致密；胞浆量丰富，呈灰蓝色“洋葱皮”样排列(图1)。戈谢细胞酸性磷酸酶活性升高，必要时可进行酸性磷酸酶染色。戈谢细胞亦可见于一些血液系统疾病及感染性疾病，此时称为“类戈谢细胞”，在慢性粒细胞白血病、地中海贫血、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、霍奇金淋巴瘤、其他淋巴瘤伴单克隆免疫球蛋白血症甚至非典型分枝杆菌感染中均可能出现这种“类戈谢细胞”[1]。因此，当骨髓中存在戈谢细胞时，虽应高度怀疑GD，但需进一步行GBA活性测定以确诊。
2.3治疗早期诊断及采用ERT，可有效改善GD患者血细胞减少、出血倾向、脾肿大症状，从而进一步改善患者生活质量，预防不可逆并发症的出现[5]。对于病程较长，有多发脾梗死、治疗后脾回缩不良时，ERT后患者的贫血和血小板减少提升有限。
需注意，脾切除虽能有效改善血细胞减少和脾肿大症状，但现有共识推荐，除非存在危及生命的出血事件或在特殊情况下，由经验丰富的医师评估后才可考虑脾切除，否则在可进行ERT的情况下GD患者应尽量避免脾切除，因脾切除术后会加速葡萄糖脑苷脂在骨髓、肝脏、肺脏等器官的蓄积，导致临床症状加剧，并增加多种GD并发症(如骨病及骨危象、肺动脉高压、肝病等)及感染、胆石症的发生风险[4]。另外，对任何考虑脾切除的不明原因脾肿大患者，建议首先完善酶活性检测。
既往临床观察中，异基因造血干细胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT)对非神经型GD有确切疗效，是潜在可能治愈GD的疗法[6]。脾切除联合HSCT也被用于神经型GD治疗。对于部分难治性神经型GD患者，目前已有报道采用ERT序贯HSCT法治疗神经型GD，但HSCT并发症和病死率较高，目前仍缺乏对比HSCT和ERT的充分临床证据。欧美权威机构建议HSCT用于部分特定人群，且需慎重评估风险与获益。
3骨骼系统受累(骨科)3.1临床表现GD可累及全身骨骼，轻重程度不一，其病理改变为戈谢细胞在骨骼内沉积，破坏并取代正常的骨组织。受侵犯部位主要包括早期的腰椎、长骨干骺端、骨干以及中后期的骨骺。约1/3的患者存在多个部位不同程度骨坏死，最常见于股骨头。骨坏死患者常有急/慢性骨痛，可出现突然发生的局部疼痛、红肿或发热，甚至发展为无菌性骨髓炎[7]。GD患者突然发作的骨骼病变亦称为“骨危象(bonecrisis)”，患者可出现白细胞升高，红细胞沉降率增快等表现。此外，在脊柱系统中，个别患者表现为后凸及侧凸畸形，以及由此引起的腰背部疼痛和/或下肢功能异常。当骨骼病变累及不同部位时，查体可发现不同的阳性体征，如累及股骨头者可出现髋关节活动受限及“4”字试验阳性；存在骨折者可出现剧痛、异常畸形及活动受限等体征；存在椎体骨折者可出现病变部位叩痛、脊柱后凸，严重者可有神经受压表现。
图1骨髓戈谢细胞特征
A.巨大细胞伴核畸形;B.双核戈谢细胞;C.多核戈谢细胞
3.2评估骨骼病变可影响正常活动，并可致残。患儿常见的表现依次是骨质疏松、长骨干骺端“锥形瓶样”畸形、长骨干骺端密度不同程度减低、骨皮质变薄等，可有生长发育迟缓[8-9]。对于存在或疑似脊柱畸形的患者，站立位脊柱全长正侧位X线片及侧方弯曲相等均有助于明确诊断及指导下一步治疗。此外，全脊柱CT及MRI对评估脊柱畸形患者脊髓、神经根病变均具有较高的诊断价值。
3.3治疗3.3.1一般治疗：对症处理如予以止痛药、理疗，伴有骨量减少或骨质疏松者可辅以钙剂、维生素D及双膦酸盐等抗骨质疏松治疗。
3.3.2手术治疗：对于骨骼发育未成熟的患者，目前应用较广泛的手术方式包括一期后路半椎体切除短节段融合术、截骨短节段融合联合双生长棒技术等。如骨骼发育已成熟，可采用脊柱矫形融合术或截骨联合脊柱矫形融合术等：(1)四肢长骨骨折行钢板螺钉内固定；(2)骨折伴有股骨头坏死及关节损伤者，可考虑行人工关节置换术；(3)存在椎体骨折甚至脊髓神经压迫症状者，可行骨水泥及脊柱内固定治疗；(4)对于少数单纯脊柱侧凸或后凸患者，可根据具体情况选择不同手术方式。
3.3.3康复治疗：一般骨折内固定术及关节置换术后，患者应早期进行肌肉、关节的功能锻炼，避免关节僵硬，防治骨质疏松。接受脊柱矫形手术的患者,应遵医嘱下床活动，术后6个月左右可进行慢跑、游泳等运动，有助于恢复脊柱关节活动度，保持正常的生理曲度[10]。
4内分泌系统受累(内分泌科)4.1临床表现及对应评估GD内分泌受累主要涉及生长发育、骨代谢、超重和糖代谢异常等。
4.1.1生长发育障碍
30%～80%儿童/青少年起病的GD患者出现生长发育障碍，且与原发病病情密切相关[11]。表现为与同种族、性别、年龄正常儿童/青少年相比，生长速度减慢，身高低于遗传靶身高甚至正常人群身高-2SD。起病越早，身高受损越明显，血胰岛素样生长因子1(insulin-likegrowthfactor-1,IGF-1)和胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGF-bindingprotein-3，IGFBP-3)的水平显著降低[12]。2/3的GD患者存在青春期发育延迟，但对成年后的生育功能无显著影响。规范的ERT治疗后，患者的IGF-1水平显著升高，同时可观察到显著的追赶生长，线性生长速度显著改善。
儿童/青少年GD患者临床监测指标包括身高、体质量、第二性征发育情况、生长速度，对于有显著生长速度减慢和身高受损的患者，应进一步评价与生长发育相关的激素如IGF-1、IGFBP-3、甲状腺激素、性腺轴激素水平以及骨龄。
4.1.2骨代谢相关
GD患者骨骼系统受累常见，导致局灶性骨溶解和骨质疏松相关临床表现。骨骼系统受累可影响儿童/青少年患者的生长，同时也会显著增加患者骨折及骨骼畸形风险，严重影响患者生活质量[7，13]。
80%的儿童/青少年患者在青春期发育前出现股骨远端、胫骨近端“锥形瓶样”骨骼畸形[14]。GD患者还可出现局灶性骨溶解，影像学可见骨皮质变薄和“锯齿样”骨内膜等“虫蚀样”改变。患者股骨头、肱骨上端和椎体可出现骨梗死，从而继发骨骼塌陷和病理性骨折。
儿童/青少年和成人GD患者均普遍存在骨密度减低[15]，包括腰椎、股骨颈、大转子和桡骨远端，非暴力骨折风险增加5倍以上。建议当骨密度Z值-1时启动治疗以提高骨密度。因目前尚无明确规范，建议由骨代谢专科医师动态客观评价GD患者的骨密度、骨质量、钙磷代谢、骨形成/吸收的相关生化指标，评估骨折风险并给予相应治疗。
4.1.3营养和糖代谢异常
24.2%的GD患者伴有纳差，营养不良发生风险较高，治疗前儿童/青少年GD患者中低体质量状态的发生率为5%～67%[11]。而成人GD患者或ERT治疗后患者超重和肥胖症的风险显著增加。目前研究发现，病情较重的GD患者即使体质量正常，也更易发生胰岛素敏感性下降及2型糖尿病[16]。GD患者随访过程中如发现体质量快速增长，需进行饮食营养评估和科学饮食，同时监测血糖，早期发现糖代谢异常。
无论成人还是儿童/青少年患者均应监测体质量指数，以客观评价患者的体质量及营养状态。监测空腹和餐后2h血糖、空腹胰岛素、糖化血红蛋白等，必要时可行口服葡萄糖耐量试验以明确糖耐量状态。
4.2治疗ERT对骨骼的作用较血液系统和肝脏等明显延迟，且骨坏死、骨折等骨骼改变不可逆，虽然及时的ERT仍是GD患者维持骨骼健康、改善骨密度的重要治疗方法，但尚缺乏其能显著降低骨折风险的证据。维生素D、钙剂和双膦酸盐类药物对GD患者的骨密度等具有潜在获益，但尚无明确的治疗规范[3]。早期诊断并重视激素、营养代谢异常的综合评估，及时给予ERT及相应治疗有助于改善生长发育迟缓及代谢异常。
5神经系统受累(神经科)5.1临床表现5.1.1Ⅱ型及Ⅲ型GD伴有神经系统受累，属于神经病变型[17]。
5.1.1.1Ⅱ型：并不常见，起病较早，通常于婴儿期发病。最初典型的神经系统表现为眼球运动障碍和球部麻痹，之后出现进行性加重的肌张力增高、强直、角弓反张、吞咽障碍、呼吸困难及癫痫发作，可伴有精神运动迟滞、听力障碍,预后差，多于2～4岁前死亡。Ⅱ型中一种罕见的、围产期致死性类型，亦是GD中最严重的亚型，临床表现为鳞癣状或“火棉胶样”皮肤病变、非免疫性胎儿水肿，多于宫内或新生儿期死亡。
5.1.1.2Ⅲ型：患病率高于Ⅱ型，约占GD患者的7%。多于青少年期起病，部分患儿也可在2岁之前发病。早期表现与Ⅰ型相似，逐渐出现神经系统表现，病情进展缓慢，寿命可较长。临床特征多变，可进一步分为3个亚型(各亚型之间存在重叠)。(1)Ⅲa型:神经系统症状较早出现，表现为癫痫发作、肌阵挛、痴呆、共济失调、眼球运动障碍(斜视及核上性凝视麻痹)，伴轻度肝脾肿大。(2)Ⅲb型:神经系统受累较轻，核上性凝视麻痹可为唯一表现，也可伴有缓慢进展的小脑性语言障碍、肌阵挛或智力下降。源自瑞典北部Norrbottnian变异型即属于本亚型，此变异型与纯合LP突变(c.TC等位基因)有关[18]。(3)Ⅲc型:亦称心血管型。神经系统受累较晚，进展程度不一，表现为核上性凝视麻痹，常见于地中海盆地，与DH突变(c.GC等位基因)纯合子相关。
少数报道显示，Ⅰ型也可有不同于Ⅱ型和Ⅲ型的神经系统受累表现，如轻微周围神经病及帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)，提示GD是一种谱系疾病[19]。另外，一些GD患者可能出现继发性神经系统受损，例如，因严重骨病导致脊髓或神经根受压，或因血液异常导致颅内出血等，应注意鉴别。
5.1.2GBA突变与PD
GBA双等位基因致病变异可致常染色体隐性遗传的GD。携带1或2个GBA等位基因突变也是PD较为常见的遗传风险因素之一，但通常表现为不完全外显，即仅有部分携带者有临床表现[19]。神经系统疾病中，同一基因变异可导致多种不同表型，这种现象越来越常见，例如GBA基因变异可导致GD、PD等几种疾病。为给患者及其家庭成员提供更恰当的遗传咨询，临床工作者应了解并熟知这一概念。GD患者发展为PD的准确风险仍然未知，但与一般群体相比，其相对风险大概为20～30倍。约5%～10%的PD患者可检测到GBA致病基因突变，这些患者从临床表型、治疗策略来说，与其他不携带GBA突变的PD患者无显著差异。但携带GBA致病突变的PD患者发病年龄更早(约早5年)，认知功能受损更常见，60岁和80岁时患PD的风险分别约为4.7%和9.1%；GD患者的父母或子女(致病基因突变的肯定携带者)60岁和80岁时患PD的风险分别约为1.5%和7.7%，非致病基因突变的携带者60岁和80岁时患PD的风险分别约为0.7%和2.1%。
5.2评估对于确诊GD的患者，即使无特殊神经系统症状，亦应尽早进行全面评估，明确是否存在神经系统受累及其程度，以助于判断预后及选择治疗方案。检查包括：神经系统查体、眼球运动检查、神经眼科学检查、听力测定、头部MRI、脑电图、脑干诱发电位及神经认知评估等。
5.3治疗目前尚无针对GD神经系统病变有效的特异性治疗手段。尚无证据显示HSCT、ERT或底物减少疗法(substratereductiontherapy,SRT)对Ⅱ型GD有效[20]。Ⅲ型GD患者可考虑ERT，部分患者可改善生活质量。对于无法接受ERT的Ⅲ型患者，可考虑SRT或HSCT。少数研究显示，分子伴侣疗法(氨溴索)对部分Ⅲ型GD患者的肌阵挛、癫痫发作控制有效，也可考虑对症治疗，如肌阵挛或癫痫发作患者可使用抗癫痫药。多巴胺治疗对PD可能有效，而ERT和SRT则对PD无效。另外，对于伴有精神心理障碍患者可考虑专科干预。
6听觉受累(耳鼻喉科)6.1临床表现GD患者因脑干神经病变，可出现听觉神经通路损伤，罕有中耳乳突受累引起的传导性听力减退表现。
6.2评估听觉脑干诱发电位(auditorybrainstemevokedresponses，ABR)是较理想的检测早期脑干病变的客观检查方法。通过给予声刺激，在头皮上记录由耳蜗到脑干听觉神经通路各级结构对声刺激产生的电反应。采用电生理技术与电子计算机平均叠加技术结合，使单次微小的诱发电位经过叠加显示出来[21]。在声刺激开始后的10ms内，ABR正常时可出现7个波，分别用罗马数字Ⅰ～Ⅶ表示。临床上通过测量各波的振幅和潜伏期，判断有无听觉通路病变及病变位置。
ABR有助于早期检出脑干亚临床病灶，是检测脑干病变的听力测试中最灵敏、最特异的方法[22]。ABR检查廉价且无创，可在睡眠状态下进行，不受患者智力和行为限制，检查结果客观，但无法确定病变确切位置。ABR对累及听觉中枢的病变敏感。GD脑干病变的ABR表现为后面的波逐渐消失，前面的波潜伏期延长。有时ABR异常早于其他神经病变表现，甚至早于系统性病变表现，因此ABR检查能够将脑干神经受累的诊断提前，特别是当怀疑有脑干病变、而影像学难以显示时，ABR对于GD诊断、分型、预后评估意义更大。定期ABR监测可发现脑干病变进展，评价药物对Ⅲ型GD的疗效。
6.3治疗当GD合并传导性耳聋时，不宜采用通风管或手术清理中耳病变，因手术无法改变中耳通气功能，术后易复发；建议采用保守治疗，患者交流障碍时可佩戴适宜的助听器，极重度听力减退者可行人工耳蜗植入术。
7眼部受累(眼科)7.1临床表现目前GD相关临床特征中，眼部受累研究相对较少，但从轻微的眼部表现到严重的眼球运动异常等各种类型眼部受累均可发生。
7.1.1眼底改变
针对Ⅰ型GD患者的研究发现，患者玻璃体内有白色沉积物，其大小、形态和位置有所不同，有些分布在玻璃体腔，有些位于视网膜血管前。GD患者也可出现由于葡萄糖脑苷脂堆积而成的*斑和视网膜前沉积物。GBA1基因纯合LP突变患者眼底通常有玻璃体混浊、玻璃体凝缩或视网膜前白点。Ⅰ型患者的尸检结果显示，睫状体、视网膜神经节细胞、脉络膜和巩膜有不同程度的戈谢小体。Ⅰ型患者的视网膜电图(electroretinogram,ERG)反应减弱，可能是由于葡萄糖脑苷脂沉积引起的Mueller细胞缺陷导致。除视网膜和玻璃体沉积物外，通过光学相干断层扫描(opticalcoherencetomography,OCT)发现GD患者和杂合携带者视网膜变薄，而GBA活性丧失相关的氧化应激及线粒体功能障碍则是此种视网膜变性的原因。由于视网膜变薄与PD有关，因此GD患者的视网膜变薄可能是神经变性的早期临床标志[23]。
7.1.2角膜混浊
角膜混浊也可见于GD患者，且Ⅲ型患者相对更常见[24]。基因型为GBA1DH/DH的患者，其特征性的临床表现为心脏瓣膜钙化，且双眼角膜基质层的后部出现混浊。而角膜混浊有可能是葡萄糖脑苷脂累积在角膜基质细胞中导致。由于纯合DH基因型的患者常常同时会有角膜混浊和心脏改变，因此具有此突变的患者需进行详细的眼科检查。
7.1.3葡萄膜炎
既往研究发现，患者确诊GD之前即出现了葡萄膜炎[25]。部分患者表现为中度葡萄膜炎，激素治疗无效，但在用阿糖苷酶进行ERT后，部分患者眼内的混浊和视力一定程度上可得到改善。
7.1.4结膜改变
Ⅰ型GD患者可有睑裂斑和结膜的淡*色增厚。结膜活检可发现戈谢细胞浸润。睑裂斑并非GD特异性表现，其也可能与患者固有血清胆固醇水平有关。
7.1.5眼球运动异常
GD患者均表现出不同程度的水平和垂直扫视异常，这些异常往往随着疾病的进展而恶化，且与其他神经系统疾病相关，包括智力、手眼协调能力等。眼球扫视运动减慢通常先累及向下和水平方向，早期不易被察觉，可用于区分Ⅲ型GD与其他类型的GD。选择性水平扫视减慢表明脑桥病变，而垂直凝视减慢则表明中脑上部病变(相对少见)。Ⅲ型患者的眼球运动异常更多见[26]，其为一种核上性麻痹，表现为前庭-眼反射正常。典型的Ⅰ型(非神经病变型)表现为水平和垂直注视异常及眼球运动的失用，患者可发展为PD。这些眼球运动异常在疾病的诊断和随访过程中具有重要作用[27]。
7.1.6斜视
斜视可见于GD患者，但严重的眼位偏斜多见于GD婴儿。并非所有患儿出生便发现斜视表现，其通常反映患者具有严重的脑部病变。因此，不建议进行手术矫正。此外，Ⅱ型GD患儿由于水平扫视缓慢或缺失从而继发代偿头位以及眨眼减少。
7.2评估对GD患者进行眼部临床表现的各项评估值得重视，可指导临床治疗。ERG可作为一种潜在的工具筛查GD患者的视网膜受累情况。
7.3治疗对于特定的眼内症状可进行手术治疗，例如利用玻璃体切除术治疗玻璃体浑浊、玻璃体液化引起的视网膜脱离。
由于GBA不能穿过血脑或血视网膜屏障，因此ERT通常不能有效治疗GD患者眼相关临床症状。SRT旨在抑制底物葡萄糖脑苷脂的合成。最初有报道称SRT药物美格鲁特(Miglustat)能够穿过血脑屏障从而逆转GD患者的神经系统症状，包括异常扫视[28-29]。目前对于GD相关眼部表型及病理机制尚未进行充分研究，然而充分评估眼部表现包括病理改变对于GD患者的早期诊断、分型、治疗及效果评价均具有重要意义。
8心血管系统受累(心内科)8.1临床表现GD心脏受累极为罕见，目前仅有个案报道，确切发病率尚不明确。心肌病及瓣膜病为直观受累表现，亦可有继发于肺动脉高压的右心结构及功能异常，临床可表现为心力衰竭、心律失常以及心房扩大时血栓栓塞事件发生率升高等[30]。
心血管钙化是Ⅲc型患者的突出表现。钙化主要累及瓣膜、二尖瓣、主动脉瓣，亦可有主动脉、心肌及心包钙化。瓣膜功能异常以狭窄为主要表现。
肺动脉高压为GD较为常见的表现。右心在压力负荷作用下重构，可相继出现右心室肥厚、右心增大，失代偿后表现为临床右心衰竭，亦可表现为水肿、胸/腹腔积液等。
8.2评估因GD代谢性疾病的本质，在心肌方面模拟浸润性心肌病表现，异常物质沉积致心肌厚度增加[31]，超声心动图或心脏MRI提示室壁增厚，但心肌细胞比例相对减少或丧失，因此心电图上并无高电压，甚至表现为低电压。伴随心肌病的发生，临床上出现心力衰竭，限制性表现较为突出，以水肿、胸/腹腔积液等第三间隙水潴留为主要特点，疾病进展甚至失代偿后可出现收缩功能降低。因此心肌损伤及心力衰竭的标志物(如肌钙蛋白、脑钠肽)升高。心肌损伤的病理改变伴随电活动异常，可出现室速、室颤等恶性室性心律失常，以及心室内传导阻滞、高度房室传导阻滞甚至电机械分离；因限制性舒张功能障碍导致心房压力升高，心房扩大等结构异常随之出现，因此可出现房扑、房颤等房性心律失常。
8.3治疗针对心力衰竭所致的水肿等第三间隙水潴留，可予以利尿治疗。房扑首选射频消融，房颤可选择受体阻滞剂或胺碘酮控制心率，房扑、房颤患者心房内血流缓慢，可根据血栓及栓塞风险选择华法林、Xa因子或凝血酶抑制剂等新型口服抗凝药抗凝治疗。有症状或有客观记录的缓慢型心律失常可植入起搏器，室速、室颤参照心肌病一级或二级预防进行植入式心律转复除颤器。对于重度主动脉瓣或二尖瓣狭窄，需外科手术治疗。
9呼吸系统受累(呼吸与危重症医学科)9.1临床表现Ⅰ型和Ⅲ型GD可累及呼吸系统，主要表现为肺动脉高压、间质性肺疾病[32]。因肺外脏器受累相关症状明显，呼吸系统症状易被忽视，需引起临床医师重视。p.LeuPro基因突变的GD患者容易出现呼吸系统受累。
戈谢细胞也可直接浸润肺实质、肺血管引起肺动脉高压或间质性肺疾病；Ⅲ型患者还需警惕神经系统病变及脊柱侧弯等病变继发的呼吸系统受累。常见的呼吸系统受累包括：(1)戈谢细胞在支气管、肺及肺血管浸润，引起肺动脉高压、间质性肺疾病，主要见于Ⅰ型和Ⅲ型[33]。其起病隐匿，早期可无明显不适，中晚期主要表现为咳嗽、活动后气短，在病程后期出现不同程度的低氧血症、紫绀、肺部爆裂音、浮肿等。(2)肺外脏器受累后继发呼吸系统病变，常见于：①晚期-终末期肝病引起的肝肺综合征，主要表现为站立位时明显的呼吸困难、低氧血症、紫绀，常有杵状指、浮肿；②GD中枢神经系统病变导致误吸引起吸入性肺炎、肺部感染等。(3)GD治疗相关的呼吸系统病变：GBA替代治疗引起药物相关性呼吸系统疾病不常见，但近年来应用的异体干细胞移植、骨髓移植等，可能引起慢性移植物抗宿主病，从而出现闭塞性细支气管炎等移植相关呼吸系统疾病。
9.2评估9.2.1肺功能：(1)指氧饱和度：建议在GD患者门诊随访中常规进行，有助于早期发现GD相关性呼吸系统疾病。(2)动脉血气：可在指氧饱和度异常的患者中进行。(3)肺功能检查：包括肺弥散功能、通气功能、肺容量测定，GD受累主要表现为弥散功能下降，可伴有不同程度的限制性通气功能障碍。建议定期复查肺功能，尤其是有低氧血症或呼吸系统症状、体征的GD患者。
9.2.2胸部影像学：胸部高分辨CT对于评价是否有GD呼吸系统受累价值较高，建议用于有气短、指氧饱和度异常的GD患者，尤其需