作者：王琦邵鸣肖玉珍山西省永医院
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导读
小男孩4岁了，但不愿多走路，总想让家长抱抱，曾多处就诊，原因不明，是小男孩懒吗？还是另有原因，让我们跟随笔者，一探究竟！
病例资料基本情况
家长代诉：吴某，男，4岁，陕西籍人，“主因步态不稳、肝功能异常1年”-11-10入院。
现病史：1年前入学体检时在A医院查肝功能：TB:5.1μmol/L，ALT:.8U/L，AST:.6U/L，步态不稳，遂就诊B医院查肝功能：TB:1.90μmol/L，ALT:.4U/L，AST:.0U/L，未予用药治疗；-07-31A医院复查肝功能：TB:6.7μmol/L，ALT:.2U/L，AST:.2U/L；-08-04就诊于C医院查肝功能：TB:4.7μmol/L，ALT:.0U/L，AST:.0U/L；甲状腺功能5项：血清游离甲状腺素:16.44pmol/L，余正常；腹部彩超：肝胆脾胰肾声像图未见异常，给予口服肝泰乐、维生素C片半月；-09-06C医院复查肝功能：TB:4.4μmol/L，ALT:.0U/L，AST:.0U/L；-10-04C医院复查肝功能TB:5.2μmol/L，ALT:.5U/L，AST:.5U/L，未予用药治疗。患儿发育、语言、智力均较同龄儿童落后，平时不喜欢多走路，多让家长抱着。饮食正常，无偏食，睡眠可，大、小便基本正常。
既往史：否认与肝炎患者密切接触史，否认输血及血制品史。
家族史：遗传病史不详。其父、母亲幼年时均说话较迟，约4-5岁开始说话。
个人史：足月顺产，出生时体重仅0g，母乳喂养不足2月，母乳停后间断服用几桶配方奶粉（因家庭经济差），之后喝面汤、米汁，牛、羊乳等。3岁时开始走路，步态不稳。现大、小便不能自理，经常便在裤子里，提问基本不回答，与同龄孩子接触少。按计划免疫接种。
体格检查：神志清，体型瘦小，身高98cm，体重15Kg，问之不语，查体配合欠佳。皮肤、巩膜无*染，K-F环（-）。肝掌、蜘蛛痣（-）。全身皮肤无湿疹，浅表淋巴结未触及肿大。肺部查体（-）。心率：次/分。腹部平坦、对称，无局限性隆起，无静脉曲张及胃肠蠕动波，未见手术瘢痕。腹壁柔软，无压痛及反跳痛，Murphy征（-），腹部未触及肿块。肝、脾肋下未触及，液波震颤（-）。腹部叩诊移动性浊音（-），肝区叩击痛（+），双肾区叩击痛（-）。听诊肠鸣音5次/分，未闻及振水音及血管杂音。双下肢凹陷性水肿（-）。
初步诊断
1.肝功能异常原因待查
（1）病*性肝炎？
（2）自身免疫性肝炎？
2.智力低下原因待查
（1）脑瘫？
（2）苯丙酮尿症？
（3）肝豆状核变性？
入院后检查结果：肝功能：TB:7.40μmol/L，ALT:.0U/L，AST:.0U/L，ALP:98.0U/L，GGT:5.0U/L，ChE:.8U/L，TP:64.0g/L，Alb:40.0g/L，LDH:.0U/L，Glu:4.78mmol/L；肾功能：正常；血脂：正常；电解质：正常；BG:B型，Rh(D)：阳性。乙肝系列：HBsAb（+）,余（-）；抗-HAV：阴性，抗-HCV：阴性，抗-HDV：阴性，抗-HEV：阴性，抗-HGV：阴性，抗-HIV：阴性，RPR：阴性；血常规：WBC:4.83×/L，RBC:4.31×/L，HGB:.00g/L，PLT:.00×/L；凝血系列：正常；甲状腺功能5项：TSH:5.66uIU/ml，余正常；铜蓝蛋白：17.8mg/dL。尿11项：正常。便RT：正常，OB：阴性。心电图：窦性心律非特异性T波异常。胸片：正常。腹部彩超：肝实质光点略增粗。
分析：患儿年龄小，体格瘦小，发育、语言、智力均较同龄落后，3岁时开始走路，步态不稳，不愿多走路，肝功能异常波动1年，彩超提示有肝损伤，病*性肝炎、梗阻性*疸已排除，还需要与以下疾病鉴别：
1.脑瘫
由于出生前、出生时、婴儿早期的某些原因造成的非进行性脑损伤所致的综合症，主要表现为中枢性运动障碍和姿势异常，可伴有智能落后及惊厥发作、行为异常、感觉障碍及其他异常。尽管临床症状可随年龄的增长和脑的发育成熟而变化，但是其中枢神经系统的病变却固定不变。脑瘫患者肝功能不会如此反复波动，为不支持点。
2.苯丙酮尿症
是一种常染色体隐性遗传病，因苯丙氨酸羟化酶基因突变导致酶活性降低，苯丙氨酸及其代谢产物在体内蓄积导致疾病，是先天性氨基酸代谢障碍中最为常见的一种，临床表现为智力低下，皮肤、毛发色素浅淡和鼠尿臭味。大多患者优先考虑去儿科就诊，苯丙酮尿症目前尚不能完全治愈，为终身疾病，需要终身治疗。治疗及时，控制良好，一般不会影响自然寿命。此患者没有明显的皮肤、毛发色素浅淡和鼠尿臭味，为不支持点。
3.肝豆状核变性
是由ATP7B基因缺陷所致铜代谢障碍引起的，以肝脏与神经等系统功能障碍为临床特征的常染色体隐性遗传疾病。肝豆状核变性的患者临床表现多种多样，可累及肝脏、神经、精神、肾脏、血液与骨骼肌肉系统等。肝脏受累最为常见，患者可表现为单纯转氨酶升高、肝硬化、肝衰竭等；神经系统受累常见表现为震颤、强直、肌张力异常等，另外约有10%患者可表现为精神症状，包括抑郁、双向情感障碍等；眼部受累包括常见的K-F环（角膜色素环）。此患者K-F环（-），铜蓝蛋白结果正常。
病因不明，患者为儿童，有些情况可能不像成人那样表达清楚，继续完善检查。检查结果如下：1.CK:.0U/L；CK-MB:.0U/L；血磷：1.48mmol/L；苯丙氨酸：正常；巨细胞病*：阴性；EB病*：阴性。2.脑电图：儿童正常范围脑电图。3.头部MRI平扫：未见明显异常。4.肌电图印象：四肢肌电图未见明显异常（患者配合欠佳），请结合临床。
不明原因肝功能异常、CK、CK-MB明显升高，有肌病？怎么解释？什么原因呢？又出现新情况：患者无明显诱因出现抽搐1次，呼之不应，持续约4分钟，未用药物自行缓解。引起抽搐的原因，继续追查，完善基因检测，会有意外发现吗？能揭开谜底吗？患者基因检测送至上海医院，结果如下：
在本例患儿的测序数据中，检测到DMD基因的上述半合变异。DMD基因是杜氏进行性肌营养不良［MIM:］和Becker肌营养不良症（BMD）［MIM：］等疾病的致病基因，呈X连锁隐性遗传。DMD是最常见的一种肌营养不良症，主要见于男性患儿，一般3-7岁起病，临床表现为行走缓慢呈“鸭步”样步态、易跌倒、登楼困难，下蹲或跌倒后起立费劲，GOWER征（+），体检可见双侧腓肠肌假性肥大。肌电图提示肌源性损害。本例患儿临床表现与上述疾病表型相符，建议完善母系家族成员样本Sanger测序验证。
最后诊断
杜氏进行性肌营养不良
杜氏进行性肌营养不良杜氏进行性肌营养不良（DMD）是最常见的X连锁隐性遗传性肌肉变性疾病，在男性新生儿中的发病率约为1/，DMD是由于Xp21.2区的抗肌萎缩蛋白基因（DMD）突变所致，主要为男性患病，女性携带者大多表型正常，少数可因为各种机制出现部分症状。
患者的主要临床表现包括进行性、对称性肌无力。由于呼吸肌和心肌受累，通常在30岁前死亡。通过基因检测，可以为93.1%的患者找到遗传学病因，为早期治疗和指导家庭成员的生育奠定基础，有利于改善患者的生存质量，预防这些家庭再次生育DMD患儿。我国DMD患者无明显的地域特征。
致病基因
DMD的致病基因为抗肌萎缩蛋白基因（dystrophin，DMD）（OMIM*），位于染色体Xp21.2区，全长约2.2Mb，共包含79个外显子，是已知最大的人类基因。DMD基因的变异以外显子缺失/重复为主。约60.2%为一个或以上外显子的大片段缺失，最常见的缺失区为第45-54和第3-22外显子。约9.6%为大片段重复，最常见的重复区为3-9外显子。
此外，约23%的病例是由基因内部外显子和侧翼区点突变所致，其中约50%为无义突变，小片段缺失/重复和剪接位点突变次之，分别占点突变的36.5%和14.6%，这些点突变分布于整个DMD基因，并无明显的热点区域。
临床表型诊断
DMD的临床表型诊断主要