CaseoftheWeek
患者男，23岁，因“进行性言语不清20年余，行走不稳伴饮水呛咳5年”余入院。
现病史：患者于年（3岁时）左右无明显诱因出现言语不清，进行性加重，未予重视。年（18岁时）起逐渐出现行走不稳，左侧起始的双下肢拖步，摔倒次数逐渐增多，言语含糊进一步加重，偶有饮水呛咳。否认视物模糊、复视、口角歪斜、吞咽困难、上肢乏力、震颤、肉跳、四肢麻木、脚踩棉花感、二便障碍、束带感、呼吸困难等症状。
既往史：右前臂外伤史。否认家族史。
查体：神清，构音障碍，对答切题，查体配合。皮层功能正常。视力正常，双瞳等大等圆3mm，对光灵敏，双眼上、下视活动障碍，左右视见水平眼震，双侧面部针刺觉对称，双侧额纹、鼻唇沟对称，双侧软腭上抬可，咽反射消失，伸舌居中，舌肌无萎缩。四肢肌力V级，四肢肌张力升高，双下肢为著，双下肢腱反射（++++），踝阵挛（+），双侧Hoffmann征、Babinski征（+）。指鼻、跟膝胫试验基本稳准。双下肢远端针刺觉减退，音叉振动觉双侧正常对称。剪刀步态，闭目难立征（+），高弓足。
诊疗经过：
患者定位诊断考虑：①患者双侧下肢腱反射亢进，踝阵挛阳性，病理征阳性，剪刀步态，定位于双侧皮质脊髓束；②患者双侧水平眼震，闭目难立征（+），直线行走完成差，深感觉正常，定位于小脑；③患者双下肢远端针刺觉减退，周围神经受累可能；④患者饮水呛咳，构音障碍，双侧软腭上提差，双侧咽反射消失，定位于第IX、X对颅神经；⑤患者上、下视活动障碍，上丘受累可能。综合定位于脊髓、延髓及小脑，周围神经可疑受累。
患者青年男性，幼年起病，进行性加重，多系统受累，表现为行走不稳、构音障碍、饮水呛咳，查体见脊髓、延髓、小脑及周围神经广泛受累，以双侧皮质脊髓束、脊髓受累表现突出。结合起病年龄、脊髓影像学检查，定性诊断考虑遗传性痉挛性截瘫可能性大。尚需鉴别脊髓小脑共济失调等其他遗传性疾病，获得性疾病，如感染、中*、免疫性疾病等。
患者外送全基因测序，结果提示：患者REEP1基因存在可能致病的杂合突变，ATP13A2基因存在意义不明的杂合突变。前者可引起遗传性痉挛性截瘫31型，后者可引起遗传性痉挛性截瘫8型。尚待送检父母样本进一步验证。
辅助检查：
肌电图：左侧胫神经H反射中枢性异常。
脊髓MRI：脊髓变细（如图1所示）。
图1：脊髓MRI平扫示全段变细。
遗传性痉挛性截瘫
遗传性痉挛性截瘫（hereditaryspasticparaplegia，HSP或SPG），是一组以双下肢进行性肌张力增高和无力、剪刀步态为特征的具有明显遗传异质性的综合征。
年由Seeligmuller首先报道，年Strumpell、年Lorrain进行了详细论述，又称Strumpell-Lorrain病。其发病率约为1.8/10万。目前，已发现SPG致病基因位点超过80个，58个致病基因被克隆。
SPG的病变主要累及脊髓内长的下行纤维束远端末梢（皮质脊髓束和胸段脊髓受累最重），上行纤维束远端末梢（薄束和颈段脊髓受累最重）。主要病理改变为轴索变性，合并或不合并脱髓鞘和神经元脱失等。双侧脊髓小脑束也有不同程度病变。此外，脊髓前角细胞、锥体细胞、基底节、胼胝体、小脑、脑干、大脑皮质和视神经也可累及。
SPG可有多种分型方式。按遗传方式可分为常染色显性遗传（AD）、常染色体隐性遗传（AR）、X连锁遗传（XR）、线粒体遗传等。按发病年龄可分为早发型（20岁前）和晚发型（20-40岁）。按临床表现可分为单纯型（仅有痉挛性截瘫和膀胱受累）和复杂型（存在额外的神经系统异常或系统性异常）。另有多种临床综合征可出现SPG表现，如Troyer综合征、Kjellin综合征、Allan-Herndon-Dudley综合征、Silver综合征等。
常染色显性遗传的SPG中，约94%为单纯型，SPG4（79%）是最常见的亚型，其次是SPG3A（11%）。
常染色体隐性遗传的SPG中，大多数患者（78%）趋向于复杂型，最常见的亚型是SPG11（53%），其次是SPG5（32%）（如图2所示）。
图2：a,c：中国人群中常染色体显性遗传的SPG各类型分类；b,d：中国人群中常染色体隐性遗传的SPG各类型分类。
表1：常见类型SPG的临床特点
基因型
临床特点
常染色体显性遗传
SPG4
最常见，平均发病年龄为34岁。常为单纯型SPG，表现为双下肢痉挛，伴或不伴膀胱及感觉功能障碍。5-10%的患者出现共济失调或外周运动障碍。不到5%的患者出现认知障碍、锥体外系症状、构音障碍或吞咽困难，胼胝体较薄或肌萎缩。
SPG3A
儿童期发病的单纯型SPG。常始发于10岁前，易误诊为脑瘫。少数表现为运动感觉轴索型神经病、远端肌萎缩、胼胝体较薄和认知功能障碍。
SPG31
发病年龄呈双峰分布，即20岁以前或30岁以后。表现为进行性痉挛性截瘫，行走困难，下肢渐进性肌萎缩、反射亢进、振动觉下降、膀胱控制能力减弱和足弓高等症状，偶尔并发周围神经病。可有线粒体功能障碍。
常染色体隐性遗传
SPG11
最常见，平均发病年龄为4到36岁，表现为痉挛性截瘫，伴有认知功能障碍。20%以上的患者合并构音障碍、眼球震颤、上肢无力、共济失调、轴突运动神经病变、或明显的泌尿系统症状。MRI显示胼胝体较薄或白质异常。与ALS5有一定联系。
SPG15
轴突神经病变更为突出，早期发生痉挛性截瘫，可伴有精神发育迟滞和/或认知障碍、构音障碍、远端肌肉萎缩和视网膜变性。还能引起拇指内收。左旋多巴反应性帕金森病更为常见，但其表现与SPG11相似。MRI通常示胼胝体较薄和白质高信号。
SPG7
单纯型或复杂型，发病大多在成年期，平均发病年龄为41.7岁，但可能早在11岁时就开始出现症状。复杂型可伴有构音障碍、吞咽困难、视盘苍白、轴突型神经病、共济失调，以及MRI异常，包括血管性病变、小脑萎缩或大脑萎缩。
SPG5
主要为单纯型SPG，偶有病例并发轴索型神经病、远端型或广泛型肌萎缩，以及MRI脑白质病变。其突变的CYP7B1基因编码一种参与脑内胆固醇代谢和神经甾体修饰的水解酶。
表2：常见临床特点对应的可能SPG分型
临床分类
症状
遗传分类
单纯型
仅有痉挛性截瘫和膀胱受累
复杂型
截瘫+其他神经系统障碍或系统性障碍
共济失调
SPG7、21、22、27、30、32、46、49、62、76和78
构音障碍
SPG7、15、22、24、27、35、43、44和54
骨骼异常或畸形
SPG25、49、50、51、52和53
周围神经病
SPG2、3A、5、6、7、10、25、27、30、31、55、56、74、75、76和79
远端肌萎缩
SPG3A(罕见)、4(罕见)、5、10、11、14、15、17、20、26、30、38、39、41、43和55
精神发育迟滞
SPG1、11、14、16、18、20、22、26、27、32、44、45、47、49、50、51、52、53、54、56、75和78
痴呆
SPG4、15、21、35、46和78
脑部MRI异常
SPG1、2、5、7(不定)、11、15、18、21、32、35、44、46、47、49、50、54、56、75和78
锥体外系症状
SPG21、35和56
视力障碍
SPG15、16、45、46、54、55、74、75和79
听力障碍
SPG29
癫痫
SPG6、35、47和51
以下辅助检查有助于SPG的诊断：①脑和脊髓MRI和CT多正常或脊髓变细；②头颅MRI：部分分型表现出薄胼胝体（90%的SPG11和60%的SPG15），可有小脑萎缩（SPG7）、脑白质损害（SPG5、SPG7、SPG21和SPG35）等；③脑脊液检查可见蛋白轻度升高；④下肢运动诱发电位消失，波幅降低；2/3的患者体感诱发电位波幅和中枢传导速度显著下降；1/2的患者脑干诱发电位异常。
SPG的诊断主要根据发病年龄、首发症状、病情进展及有无阳性家族史，并排除其他疾病。其确诊的关键是鉴别诊断。基因检测为诊断的金标准。
鉴别诊断需考虑：脊髓压迫或牵拉（如脊髓型颈椎病、胸段脊髓压迫、脊髓栓塞等）、脊髓血管畸形（如硬脊膜动静脉瘘）、脊髓炎、脊髓感染性炎症（如HTLV-1所致热带痉挛性截瘫、梅*螺旋体所致的脊髓痨）、自身免疫性脊髓炎（如视神经脊髓炎、多发性硬化）、代谢性疾病（如高同型半胱氨酸尿症、脑腱*瘤病、遗传性或获得性维生素B12缺乏或铜缺乏性脊髓病）、运动神经元病（如肌萎缩侧索硬化、原发性侧索硬化）、脑白质营养不良、脊髓小脑共济失调（可与SPG部分重叠）等。图3示部分与SPG重叠的疾病。
图3：与上、下运动神经元疾病重叠的SPG基因亚型
SPG尚无有效治疗方法。确诊后可通过药物治疗联合康复训练，多学科协作随诊评估，改善症状、提高生活质量。药物治疗主要改善肌张力（如口服巴氯芬、替扎尼定、向痉挛肌肉注射肉**素、鞘内注射巴氯芬等）；对于痉挛性膀胱及其相关的尿急症状，可以采用抗胆碱能药进行治疗，例如奥昔布宁。康复治疗需在物理治疗师、作业治疗师和康复医生的指导下进行锻炼，着重于拉伸、减轻痉挛以及改善平衡和力量的治疗；一些患者会获益于辅助装置，例如踝足矫形器、助行器或轮椅。为了延缓病程进展，需要神经科、泌尿科、康复科、心理医学科等多学科联合诊治。
参考文献：
[1]SalinasS,etal.Hereditaryspasticparaplegia:clinicalfeaturesandpathogeneticmechanisms.LancetNeurol.,7(12):-38.
[2]曹丽荣,等.遗传性痉挛性截瘫的研究进展.国际神经病学神经外科学杂志,,45(05):-.
[3]DongEL,etal.ClinicalspectrumandgeneticlandscapeforhereditaryspasticparaplegiasinChina.MolNeurodegener.,6;13(1):36.
[4]ShribmanS,etal.Hereditaryspasticparaplegia:fromdiagnosistoemergingtherapeuticapproaches.LancetNeurol.,18(12):-.
作者：文佳罗雯怡彭伟锋
编辑：马媛媛
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