脊髓性肌萎缩
（SpinalmuscularAtrophy,SMA）
脊髓性肌萎缩症（SpinalmuscularAtrophy,SMA），是一类由脊髓前角运动神经元变性导致肌无力、肌萎缩的疾病。属常染色体隐性遗传病，临床并不少见。本病临床表现差异较大，根据患者起病年龄和临床病程，将SMA由重到轻分为4型。共同特点是脊髓前角细胞变性，临床表现为进行性、对称性，肢体近端为主的广泛性弛缓性麻痹与肌萎缩，智力发育及感觉均正常。
一、SMA的基因检测
SMA的诊断现在可进行基因检测。目前已经明确SMN1基因缺失是发病的主要原因。可以利用SMN基因的两个拷贝在外显子7、8上的差别来检测SMN1基因缺失情况从而对SMA进行基因诊断和产前诊断，基本可取代其他辅助检查用于临床诊断。
SMA的相关基因为SMN1和SMN2。这两个基因彼此相邻。SMN2基因的拷贝数（在每个染色体以顺式构型串联排列）是可变的，从零到五。SMN1和SMN2有五个碱基对不同；这些差异不改变氨基酸编码。SMN1（运动神经元生存基因）被认为是主要的致病基因。SMN2存在三个或更多的拷贝和良性预后有关。SMN1（运动神经元生存基因1）基因被认为是SMA主要的致病基因。大约95-98%的患者是SMN1外显子7和8的纯合缺失，约2-5%患者为SMN1外显子7和8的杂合缺失和SMN1的点突变。
二、基因检测方法
1、目前用于该病基因诊断和产前诊断的方法主要应用多重连接依赖式探针扩增(MLPA)检测SMN1第7和8外显子缺失。大约95-98%临床诊断SMA的患者两个拷贝SMN1的外显子7缺失（即纯合缺失）。
2、SMN1序列点突变。大约2-5%临床诊断SMA的患者SMN1第7外显子杂合缺失和SMN1基因点突变。分析SMN1所有外显子和内含子/外显子之间的序列用于确定是否存在SMN1突变。SMN1和SMN2基因非常大，外显子区域需要单独扩增，序列分析不能检测外显子缺失或重复。
3、基于PCR的剂量检测法也称“SMA携带者检测”或“SMN基因剂量分析”，可以确定SMN1基因拷贝数，使携带者检测高度精确。该方法也可用于缺失检测,其最大优点是能对基因拷贝数进行定量分析,诊断SMA携带者并对非SMN缺失的SMA患者进行基因诊断。SMN2基因拷贝数范围从零到五。定量PCR技术用于精确确定SMN2拷贝数。
三、基因检测的临床应用
1、确定临床诊断
2、携带者检测
3、产前诊断
4、风险评估及预后
四、基因检测结果的解释
序列分析不能确定点突变基因是SMN1或SMN2基因，因此发现一个突变并不意味着突变一定在SMN1基因。发现已报道的点突变可以确定基因突变是在SMN1。
解读携带者检测的阴性结果有下列情况会出问题：1、大约4%正常人群，两个SMN1基因存在于同一染色体。如果携带者也有两个SMN1基因位于同一染色体时，SMA剂量携带者检测会误诊为非携带者。
2、新发突变发生在2%患者，可能只有父母一方是携带者。
五、遗传咨询及风险评估
SMA的遗传咨询对象主要是患病先证者的双亲和其它家系成员、在遗传筛查中发现的基因携带者，尤其是双方均为基因携带者的高风险夫妇。SMA目前尚无有效的治疗措施,进行产前基因诊断可以避免携有致病基因的患儿出生，产前诊断的前提是家系成员,特别是双亲的遗传缺陷诊断必须明确。
由于SMN基因的缺失或点突变有多种不同类型，故SMA基因携带者可为不同突变等位基因的个体，临床上患病个体的基因型可由不同突变类型的基因组合而成，基因诊断结果不仅是临床确诊的必要指标，也是SMA临床分类的重要依据。
高风险夫妇有避免生育SMA患儿风险的其他选择，包括:①避免妊娠；②收养；③采用他人正常SMN1基因的精子或卵子供体完成妊娠；④通过植入前遗传诊断(PGD)筛选含正常SMN1基因的胚胎完成妊娠。
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先证者的父母
SMA为常染色体隐性遗传性疾病,每对曾经生育过SMA患儿的夫妇,每次生育时SMA患出生的可能性为25%。约有50%的几率出生无症状携带者。大约25%几率出生的孩子不患病，不是携带者。
1、大约98%先证者的父母是杂合子，且携带一个造成疾病的突变SMN1基因。
2、大约2%先证者的父母不是SMN1突变的携带者，他们的患儿可能是新发突变，多数新发突变来自父亲。
3、杂合子无症状。
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先证者的后代
只有预后良好的SMA患者有机会再生育。他们的每个后代均是携带者。预后良好的SMA患者的配偶应该进行携带者检测。如果配偶有至少2个SMN1拷贝,配偶就有1/的可能性是携带者。这对夫妇生出SMA患儿的风险是1/。
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先证者的同胞
1、从概念上讲，患儿的每个同胞均有25%几率得病，有50%几率成为无症状的携带者和25%几率不是携带者。
2、即使一个SMA患儿遗传到来自携带者父母的一个致病基因，和一个引起疾病的新发突变,在胚胎发育中存在没有检测出的突变情况也要考虑。因此，这种患儿的同胞仍然存在患SMA的风险。
3、当确定风险同胞未发病，他/她是携带者的风险是2/3。
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先证者的其他的家庭成员
每一特定杂合子有50%风险是携带者。
六、携带者检测
确定携带者通过检测个体含外显子7的SMN1基因拷贝数。SMA携带者检测是基于PCR技术的剂量测定确定SMN1基因拷贝数。SMA携带者检测结果可能很难解释，因为有些携带者SMN1基因拷贝数正常。此外，2%SMA患者存在新发突变，也就是说，只有一个家长是携带者。由于这些困难，SMA携带者应在提供检测的背景下进行正式遗传咨询。
七、产前诊断
高风险怀孕。如果已知父母双方存在致病SMN突变，或家庭中做过连锁分析，本次怀孕胎儿有25%风险患病，可以进行产前诊断，根据之前已确定的父母SMN1突变或通过连锁分析确定的连锁标记。可以取大约10-12星期妊娠绒毛膜(CVS)或者大约15-18星期妊娠羊水进行胎儿DNA分析。