上海交通大医院神经内科栾兴华谭玉燕刘*
病历摘要
患者女性，16岁，初中生。主因“反复肌无力伴酸痛发作3年余”入院。
现病史
年9月，患者在学校大扫除后出现双腿酸痛，渐发展为全身肌肉酸痛无力，行走困难，不能下蹲，当晚出现酱油样尿。医院予补钾治疗，休息3日后好转。病程中无肌束颤动，无心悸，无腹痛腹泻，无咳嗽咳痰，无吞咽困难或饮水呛咳。
年7月，患者逛街3小时后感到全身不适，呼吸时感觉腰痛，腿酸，休息1日后好转。
年8月，患者劳累后再次出现全身肌肉酸痛、乏力，尿液呈酱油色。无腹痛腹泻，无咳嗽咳痰，于外院查血常规示“白细胞计数11.5×/L，中性粒细胞%为83.0%”，尿常规“蛋白质++，隐血+++”，住院治疗22天，考虑为“横纹肌溶解”，予抗感染、护肝、营养心肌等治疗后好转出院。门诊随诊，发现肌酸激酶（CK）升高，并持续上升，最高达IU/L（正常值：25~IU/L）。
年10月，查CKIU/L，尿常规示“白细胞+++”，于外院住院治疗，诊断为“横纹肌溶解症、外阴炎”，予头孢噻肟抗感染，营养心肌、补液、利尿等治疗后，CK降至正常出院。
年1月，患者着凉后再次出现全身乏力，双下肢肌肉疼痛，不能行走。查尿常规示“蛋白质++，潜血+++”，于外院住院治疗，诊断“横纹肌溶解症”，住院治疗13天，患者双下肢乏力、疼痛有所缓解，为进一步诊治，于年2月1日入我院。
既往史及个人史
患者2岁时曾出现“抽搐”发作，伴高热，5岁时有类似发作，接受丙戊酸钠治疗（剂量不详），治疗3年无发作自行停药。患者外祖父母为近亲结婚，其兄2岁夭折（具体不详）。
体格检查
神清，对答切题，查体合作。双侧额纹对称，眼球居中，各向活动可，无复视、眼震，双侧瞳孔等大等圆，直径3mm，直接与间接对光反射灵敏，双侧鼻唇沟对称，双侧鼓腮、吹气有力，伸舌居中，悬雍垂居中，咽反射存在。颈项肌肌力4级，双侧胸锁乳突肌肌力4级。四肢肌张力正常，肌力均为5级，四肢腱反射（++），病理征未引出。四肢深、浅感觉对称正常。指鼻试验稳准，跟膝胫试验完成可，闭目难立征（-）。脑膜刺激征（-）。
辅助检查
天冬氨酸氨基转移酶86IU/L，乳酸脱氢酶IU/L，CKIU/L。
头颅磁共振成像（MRI）、超声心动图及心电图未见明显异常。
肌电图：左侧肱二头肌可见纤颤波等自发电位大量活动，运动单位电位时限缩短，波幅降低不明显，短棘多相波增多，呈肌源性肌电损害。脑干听觉诱发电位（BAEP）、视觉诱发电位（VEP）正常。
肌肉病理：个别肌纤维萎缩（图1），部分肌纤维内脂肪滴增多（图2），提示肌纤维存在脂肪代谢异常；电镜观察肌肉组织呈轻微病理改变，仅少量脂肪滴增多。
图1散在分布的小角状萎缩肌纤维，直径为5~30μm[苏木精-伊红（HE）染色，bar=50μm]
图2部分肌纤维内脂肪滴轻度增多[油红O（ORO）染色，bar=50μm]
血液串联质谱仪检测：酰基肉碱C14（0.34μmol/L）、C14：1（0.80μmol/L）、C16（0.23μmol/L）水平和C14/C8（4.92）比值明显升高，符合极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（VLCADD）表现。
ACADVL基因检测：患者存在c.A＞G（p.LysGlu）和c.G＞A（p.ArgHis）两种杂合突变；其父为后者的携带者；其母为前者的携带者。
治疗
低脂高碳水化合物饮食，补充左旋肉碱及中链甘油三酯（MCT）。
讨论
定位诊断
Step1反复肌无力伴肌肉酸痛以及肌红蛋白尿，CK增高、肌电图出现短棘多相波，提示肌肉病变。
Step2患者运动不耐受、缓解复发，提示能量代谢异常，代谢性肌病可能。
Step3肌肉病理出现脂肪沉积，糖及线粒体未见明显病变，提示为脂肪代谢功能障碍。
Step4血液串联质谱分析脂肪代谢过程：C14、C14：1、C16和C14/C8比值明显升高，符合VLCADD表现。
Step5ACADVL基因检测最终证实患者存在该基因杂和突变。
疾病概述
VLCADD为常染色体隐性遗传性疾病，极长链酰基辅酶A脱氢酶是线粒体脂肪酸β氧化过程第一步关键酶，可催化14~18个不同长度的碳链脱氢，其出现缺陷将导致体内长链脂肪酸不能氧化供能，积聚在细胞内，对心肌、骨骼肌、肝脏等产生*性，导致一系列临床症状与体征。
表型VLCADD共有3种表型。①心肌病型：临床上最为常见，主要于新生儿和婴儿早期发病，病情凶险，病死率高，常有心肌受累伴多脏器衰竭，例如肥厚型或扩张型心肌病、心包积液及心律失常、肌张力低下、反复低血糖发作及肝脏肿大；②肝型：主要在儿童期发病，表现为低血糖和异常低血酮症，肝脏肿大，几乎不累及心肌；③肌病型：主要在青少年至成年期发病，临床症状轻微，表现为反复发作性横纹肌溶解，伴有肌肉痛性痉挛或肌肉痛，较少发生低血糖。
诊断VLCADD肌病型明确诊断依赖于实验室检查：①常规血液化合物检查，急性发作期可表现为肌酶谱水平升高，肌红蛋白尿、尿常规和肾功能试验异常，肌肉组织活检呈非特异性，约1/3患者可见肌纤维内脂肪滴增多，蓄积于Ⅰ型肌纤维；②血液液相串联质谱仪检测，可发现多种长链酰基肉碱谱水平升高，其中以酰基肉碱C14：1升高最明显，且在两次发作间隙仍呈异常升高，故可将其作为明确VLCADD诊断的重要代谢指标；③基因突变分析，基因筛查是确诊VLCADD的金标准，极长链酰基辅酶A脱氢酶由ACADVL基因编码，85%~93%的VLCADD患者可检测到基因突变。VLCADD其他明确诊断方法还包括：检测患者纤维母细胞、外周血淋巴细胞中的极长链酰基辅酶A脱氢酶活性；培养患者皮肤纤维母细胞，进行脂肪酸氧化流量分析。以上两种方法检测程序复杂，尚不能在临床普及。
成年人出现活动不耐受及反复发作性横纹肌溶解是VLCADD肌病型的主要临床表现，与成人型肉碱棕榈酰转移酶Ⅱ（CPT2）缺乏症的症状相似。当患者出现上述症状时，须考虑VLCADD可能，建议行肌肉活检及血液串联质谱检测，明确诊断则须进行基因突变分析。
鉴别诊断
肌红蛋白尿的鉴别诊断当肌肉组织破坏或细胞膜严重受损时，肌红蛋白便被释放而进入血液循环。肌红蛋白分子量较小，极易通过肾小球基底膜滤过而由尿中排出。血或尿中含有肌红蛋白是肌细胞损伤的一个非常敏感和特异性指标。
能引起肌红蛋白尿的病因很多，包括挤压综合征、电击伤、重度烧伤及急性心肌梗死等。在肌肉病中，通常伴有肌红蛋白尿者包括VLCADD、CPT2缺陷、中央核肌病、糖原代谢异常、低钾性周期性麻痹、线粒体病及肌腺苷酸脱氨酶缺乏症。
脂质沉积症的鉴别诊断脂质沉积性肌病是因肌肉中长链脂肪酸代谢障碍，导致大量脂质沉积在肌纤维中而引起的一组骨骼肌疾病。肌纤维中脂肪聚集是本病最显著的病理改变特点。据脂肪代谢途径大致可分为：①肉碱缺乏综合征；②β氧化过程中酶的缺陷，脂肪酸氧化缺陷性疾病均为常染色体隐性遗传，包括β氧化过程中酶的缺陷及各种肉碱转移酶缺陷性疾病，例如短链、中链、长链、极长链及多个酰基辅酶A脱氢酶缺乏症；③CPT2缺乏；④肉碱酰基肉碱易位酶（CAT）缺乏；⑤多尔夫曼-钱纳林（Dorfman-Chanarin）综合征，也称伴鱼鳞病的中性脂质沉积病。
治疗方案
VLCADD肌病型患者的治疗原则是避免劳累、空腹并预防感染，高碳水化合物和低脂饮食，尤应限制长链脂肪酸摄入，补充MCT。血中游离肉碱缺乏可进一步阻碍脂肪酸β氧化，故须补充肉碱。（来源：中国医学论坛报）
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