从上世纪40年代至今，围绕CBD及相关成分开展的研究刚刚走过80年，RogerG.Pertwee（SchoolofMedicalSciences,InstituteofMedicalSciences,UniversityofAberdeen）于年回顾了前66年的相关研究，简要回顾了20世纪40年代在大麻中首次检测到大麻素的几十年后开始的单个大麻素的药理学研究，同时还介绍了这项药理学研究如何促进发现大麻素CB1和CB2受体以及这些受体的内源性配体，开发了CB1和CB2选择性激动剂和拮抗剂，并认识到内源性大麻系统在健康和疾病中都有重要的作用，模拟、增强或阻断内源性释放的大麻素的药物肯定具有重要的治疗应用，同时确定了未来研究的一些目标。此后的近20年，科学家们除了探索CBD相关成分针对不同疾病的药理、耐受、依赖之外，合成药物领域合成了类似于CBD结构的化合物并寻找类似于天然结构的化学药物，以提升其治疗作用，降低其精神依赖性，尝试找到更安全的治疗性产物。
关键词:
大麻；大麻素；内源性大麻素；大麻素受体激动剂；大麻素受体拮抗剂；双胺；2-花生四烯酰甘油；自身保护；自身损伤
CBD的发现
最初，大麻是宗教仪式和娱乐用途及药物的植物之一，最早将其用于这些目的的记载可以追溯到年前(年在Mechoulam回顾)。研究结果表明，大麻类产物是一组至少包括余种化合物的独特组合，这些化合物如今被统称为大麻素(表1和ElSohly，年)，大麻素的精神作用主要是由()-反式-D9-四氢大麻酚(D9THC；图1)主导的作用。
大麻酚(CBN；图1)是19世纪末从大麻的红色油提取物中分离出来的第一种植物大麻素(植物大麻素)，其中大部分是在收割的大麻储存过程中由THC形成。20世纪30年代初，R·S·卡恩(R.S.Cahn)阐明CBD的结构。年，美国R·亚当斯(R.Adams)和英国托德勋爵(LordTodd)的实验室首次实现了它的化学合成。同年，亚当斯和他的同事首次从大麻中提取出第二种植物大麻二酚(CBD；图1)，很可能是与大麻二酸结合在一起的。年，马切特·沃尔纳(WollnerMatchett)首次从大麻中提取出大麻四酚。在大麻中，THC和CBD主要以酸的形式存在，这些酸在大麻受热时会脱羧。RaphaelMechoulam于年阐明了CBD和D9-THC的结构和立体化学。年和年分别从大麻中首次分离出CBD和D9-THC。年，Mechoulam在实验室里首次合成了(7)-D9-THC和(7)-CBD，紧随其后合成的是(TUTA)及其手性异构体。大麻素类化合物药理作用的早期研究
表1植物源大麻素(植物性大麻素)括号中列出了在大麻中发现的每种类型的大麻素的数量(在ElSohly，年进行了审查)。
大麻酊剂(上图右侧)是一种商业产品，由巴基斯坦种植的大麻制成，经许可进口到英国(Gill等人，年)。
20世纪40年代和50年代
开始进行单一大麻素的药理实验(Loewe，年；PatonPertwee，a)。实验中使用的许多化合物是用从大麻中提取的THC、CBN或CBD制剂，或用最近合成的两种大麻素类化合物D6A、10a-THC(图1)(图1)及其己基类似物和对己基类似物（图1)(Loewe，年)进行的，这两种物质在大麻中都不存在。
Loewe()最早对单个大麻素进行的药理学观察，他指出THC和Synheyl可引起小鼠惊厥，但CBD不能引起小鼠惊厥；CBN可引起小鼠惊厥，但只有在高剂量时才能致死；THC和合成类似物对家兔和小鼠尤其是小白鼠有中枢兴奋作用；THC和合成类似物可引起兔角膜反射，但CBN或CBD不能引起角膜反射。当然，这些都是大麻类化合物表现出显著的构效关系的最早的一些迹象。?由于现在普遍认为大麻素在啮齿类动物身上产生惊厥症状的能力与它们的精神活性有很好的相关性(见下文)，这些结果也为此提供了早期证据，表明CBN作为精神药物的效力比THC低得多，CBD完全没有精神活性。?由Haagen-Smit等人开展的一个更早的实验表明，大麻的纯化提取物(“大麻碱”)必须含有肝脏CYP3A、CYP2B和CYP2C，并且CBD类似物对CYP抑制和诱导CYP的构效关系是不同的(Pertwee，)。值得注意的是，较早的文献提到D9-THC，D8-THC和D6A，10aTHC(正式吡喃编号系统)，因为D1-THC，D6-THC和D3-接近D9-THC的混合制剂在狗身上产生了毫无规律的抓挠行为和运动不协调及晕厥作用。同样致命的是，THC和合成己基THC具有中枢兴奋作用，特别是在兔子和小鼠实验中，THC和合成己基THC在兔中引起角膜反射，而CBN或CBD都不产生这种作用。当然，这些都是大麻类化合物表现出显著的构效关系的最早的一些发现。由于学界普遍认为大麻素在啮齿类动物身上产生惊厥症状的能力与它们的精神活性有很好的相关性(见下文)，这些结果也提供了早期证据，表明CBN作为精神药物的效力比THC低得多，CBD完全缺乏精神活性。一个更早的实验，由Haagen-Smit等人进行。()的研究结果表明，大麻的一种提纯提取物(“大麻”)，与D9-THC非常接近，与天然大麻制剂一样，可以在狗身上产生看似漫无目的的抓挠行为以及运动不协调和晕厥的迹象。此时的另一个发现是，CBD比D9-THC更能抑制非那酮的肝脏代谢(PatonPertwee，)，而且这种抑制作用依赖于CBD或CBD代谢物对某些体细胞色素P(CYP)酶的抑制能力(Pertwee，)。现在也有证据表明CBD可以诱导肝脏CYP3A、CYP2B和CYP2C，并且CBD类似物抑制和诱导CYP的构效关系并不相同(Pertwee，)。较早的文献将D9-THC、D8-THC和D6A、10aTHC(形式吡喃编号系统)分别称为D1-THC、D6-THC和D3-THC(单萜编号系统)。虽然现在对THC最常用的是形式吡喃编号，但只有单萜编号系统对CBD有效，因此CBD和THC的碳原子编号是不同的(图1)。20世纪60年代中期和70年代初开始
从20世纪60年代中期和70年代初开始，对大麻素药理学的研究显着增加。这主要是为了应对大麻在英国和其他西方国家作为娱乐药物的广泛使用，并得益于当时阐明和合成了D9-THC的结构。
相比之下，尽管大麻酊剂当时在英国仍是一种有执照的药物，但人们对大麻类药物的治疗潜力缺乏兴趣(表1)。因此，大麻素实验主要集中在大麻的精神活性上，一个重要的目标是检验其精神活性在很大程度上归因于D9-THC的假设(在PatonPertwee，b中进行了审查)。这是通过比较大麻和D9-THC的各种效果来实现的，不仅在动物实验中，而且在人体研究中也是如此，例如，利用大麻提升情绪或导致烦躁不安的能力，引发焦虑、恐慌或偏执等精神病理症状，使得“感觉时间”比“时钟时间”过得更慢，产生听觉和视觉感知的变化，削弱记忆和诱导嗜睡。结果表明，大麻的精神作用实际上可以归因于D9-THC。?当时的药理学研究还旨在寻找和表征大麻或个别大麻类物质对特定生物系统的影响，比较大麻与其他娱乐药物的影响，并探索大麻和D9-THC的依赖倾向。这项早期研究对大麻和D9-THC的药理作用提供了更完整的描述，但几乎没有解释产生这些作用的机制。在20世纪70年代
当药物代谢酶的CYP系统引起极大的