[引文]马飞，徐兵河.乳腺癌中紫杉类药物临床应用专家共识，中国医学前沿杂志（电子版）,12(3):31-40
共识
乳腺癌中紫杉类药物临床应用专家共识
摘要
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，严重威胁女性健康。紫杉类药物是乳腺癌治疗中最常用的药物之一。乳腺癌中紫杉类药物临床应用专家共识专家委员会基于循证医学证据，深入探讨乳腺癌中紫杉类药物的临床应用，形成了《乳腺癌中紫杉类药物临床应用专家共识》，以指导临床医生合理用药，进一步规范诊疗行为。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，国家癌症中心发布的最新数据显示，乳腺癌的发病率和死亡率分别位居女性恶性肿瘤的第1位和第5位，严重威胁女性健康[1]。紫杉类药物包括紫杉醇及其衍生物（多西他赛），是一类具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物，疗效确切，是乳腺癌治疗中最常用的药物之一。为帮助临床医生更加合理地应用紫杉类药物，进一步规范诊疗行为，本专家委员会基于循证医学证据，组织制定了《乳腺癌中紫杉类药物临床应用专家共识》。
01
紫杉类药物的作用机制
1.1紫杉醇
紫杉醇最初于20世纪60年代从太平洋紫杉的树皮中分离提取，并于年被阐明化学结构，现为半化学合成物，具有广泛且明显的生物活性。其主要抗肿瘤作用机制是通过促进微管蛋白二聚体的聚合并阻止其解聚达到稳定微管的作用，从而抑制分裂间期和有丝分裂细胞功能重要的微管网的正常动态重组，同时导致微管束的排列异常，影响肿瘤细胞分裂。静脉给予紫杉醇后，其浓度在血浆中呈现双相性降低曲线，血浆蛋白结合率为89%～98%，紫杉醇在体内分布尚未完全阐明，主要以非肾性清除。在不同程度肝损伤患者中，对紫杉醇3h输注的体内过程和*性进行评价，与血清胆红素正常的患者相比，当紫杉醇剂量为mg/m2时，其在血清胆红素≤2倍正常值上限患者血浆中的浓度升高，但*性反应发生率未见明显增加，严重程度也未见明显加重。在血清胆红素＞2倍正常值上限患者中，即使在紫杉醇减量的情况下，重度骨髓抑制的发生率也较高，但其血浆浓度未见升高。关于肾功能不全对紫杉醇体内过程的影响尚未开展研究。紫杉醇具有高度亲脂性，不溶于水，需要用聚氧乙基代蓖麻油进行溶解。聚氧乙基代蓖麻油在体内降解时释放组胺，可导致严重过敏反应，并在血液中形成微小颗粒包裹紫杉醇分子，影响药物分子向组织扩散，进而影响抗肿瘤效应。因此，人们相继研发了旨在提高紫杉醇水溶性和药物治疗指数的紫杉醇脂质体和紫杉醇白蛋白结合型（以下简称“白蛋白紫杉醇”）。
1.2紫杉醇脂质体
紫杉醇脂质体系由磷脂、胆固醇等材料构成的类似于细胞膜磷脂双分子层结构的脂质体包载紫杉醇，用药后易被网状内皮系统摄取，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织富集，而在心、肾分布较少，从而提高了药物的治疗指数，降低了药物*性，提高了患者的耐受性。
1.3白蛋白紫杉醇
白蛋白紫杉醇以纳米微粒白蛋白为载体，可通过白蛋白的独特转运机制（gp60-窖蛋白-SPARC），即受体介导胞转作用、高通透性和滞留效应，促进药物更多地进入肿瘤细胞内，达到较高的肿瘤细胞内浓度，具有相对靶向性。尚无白蛋白紫杉醇在胆红素水平＞1.5mg/dl和/或血肌酐水平＞2mg/dl的患者中的研究数据。
1.4多西他赛
多西他赛是在紫杉醇的基础结构上进行改造合成的，具体为紫杉醇母核C10上的乙酰氧基被羟基取代，以及C13侧链N上的苯甲酰基被叔丁氧羰基取代。其抗肿瘤作用机制与紫杉醇类似，通过促进小管聚合成稳定的微管并抑制其解聚，从而使游离小管的数量明显减少，但结构上的特性使得多西他赛具有更高的微管亲和力，在相同的*性剂量条件下，多西他赛的抗微管解聚能力大约是紫杉醇的2倍。多西他赛的药代动力学特点与剂量无关，符合三室药代动力学模型，血浆蛋白结合率超过95%，多西他赛及其代谢产物主要经粪便排泄，经粪便和尿排出的量分别约占所给剂量的75%和6%，仅有少部分以原型排出。
02
临床应用
化疗是乳腺癌综合治疗的重要组成部分，按照不同的应用时期可分为早期乳腺癌的术后辅助化疗、早期或局部晚期乳腺癌的术前新辅助化疗和晚期乳腺癌的一线、多线解救化疗等。紫杉类药物被广泛应用于上述各种治疗阶段。
2.1辅助化疗
乳腺癌术后辅助化疗的选择应基于复发风险的个体化评估、肿瘤病理学分子分型（表1）和不同治疗方案的反应性。
2.1.1适应证
具有以下高危因素的乳腺癌患者考虑接受辅助化疗：浸润性肿瘤＞2cm；腋窝淋巴结阳性；激素受体阴性；人类表皮生长因子受体-2（humanepidermalreceptor-2，HER-2）阳性（对T1a以下患者，目前存在争议）；组织学分级3级等。但上述单一指标并非化疗绝对适应证，术后是否接受辅助化疗应综合考虑患者的复发风险（表2）、分子分型、生理条件、基础疾病、患者意愿、化疗可能的获益和不良反应后决定。基于TAILORx研究结果[5]，对激素受体阳性、HER-2阴性、腋窝淋巴结阴性的早期乳腺癌患者可以进行21基因检测，对于21基因检测复发风险评分＞30分的患者，建议辅助化疗联合内分泌治疗；对于21基因检测复发风险评分为26～30分的患者，推荐辅助化疗联合内分泌治疗；对于年龄≤50岁且21基因检测复发风险评分为16～25分的患者，可以考虑辅助化疗联合内分泌治疗。但考虑目前我国尚无大样本规范21基因检测的临床研究，临床应用需谨慎选择。
2.1.2含紫杉类药物的化疗方案在乳腺癌术后辅助化疗中的应用
年美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批准紫杉醇用于乳腺癌术后辅助化疗。迄今，多项大规模临床试验均证实紫杉类药物是乳腺癌术后辅助化疗方案的重要组成部分。
2.1.2.1在蒽环类药物的基础上序贯或联合紫杉类药物
20世纪90年代，在早期乳腺癌患者术后辅助化疗中开展了一系列在蒽环类药物基础上联合或序贯紫杉类药物的研究，CALGB[6]、NSABPB-28[7]两项大型随机对照研究比较了4周期AC[多柔比星（ADM）＋环磷酰胺（CTX）]方案基础上序贯或不序贯4个周期紫杉醇，研究均证实了紫杉醇的加入可以进一步减少复发，并改善生存。PACS01研究结果显示，与6周期FEC[氟尿嘧啶（5-Fu）＋表柔比星（EPI）＋环磷酰胺（CTX）]方案相比，3周期FEC序贯3周期多西他赛在淋巴结阳性患者术后辅助治疗中表现出明显优势[8]。BCIRG研究结果显示，多西他赛联合蒽环类药物（TAC方案）在无病生存（diseasefreesurvival，DFS）和总生存（overallsurvival，OS）方面均显著优于FAC方案[9]（具体化疗方案见表3）。
2.1.2.2紫杉类药物的“去蒽环”方案
USOncology研究比较了4个周期AC方案和4个周期TC[多西他赛（DOC）＋环磷酰胺（CTX）]方案治疗Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌，结果显示：TC方案可显著改善患者的DFS和OS[10]（具体化疗方案见表3）。
2.1.2.3紫杉醇的双周方案和每周方案
CALGB研究提示，对于腋窝淋巴结阳性患者，AC→P[多柔比星（ADM）＋环磷酰胺（CTX）序贯紫杉醇（PTX）]双周密集方案可明显改善患者的DFS和OS[11]。ECOG研究显示在4周期AC方案治疗后，紫杉醇每周方案和多西他赛3周方案均优于紫杉醇3周方案[12]。基于上述研究，本共识更推荐在4周期AC方案后序贯紫杉醇采用双周密集或每周给药的方式（具体化疗方案见表3）。推荐在HER-2阴性患者中，高复发风险患者首选双周密集AC-P方案，可选方案为剂量密集AC序贯紫杉醇周疗方案、TAC方案；对于中复发风险患者首选AC-T每3周方案，可选方案为FEC-T；低复发风险患者首选TC方案（尤其是对蒽环类药物禁忌或不能耐受的患者），可选方案为AC、CMF[环磷酰胺（CTX）＋甲氨蝶呤（MTX）＋氟尿嘧啶（5-Fu）]（具体化疗方案见表3）。
2.1.2.4联合抗HER-2靶向治疗
（1）适应证：①T1c以上的HER-2阳性乳腺癌患者应该接受辅助化疗联合抗HER-2靶向治疗。②T1b或N1mi的HER-2阳性乳腺癌患者推荐接受辅助化疗联合曲妥珠单抗治疗。
（2）相对禁忌证：治疗前左室射血分数（leftventricularejectionfraction，LVEF）＜50%。20%～30%的乳腺癌患者存在HER-2基因扩增，其与肿瘤的发生、浸润、生长有关。抗HER-2靶向治疗可明显降低此类患者的复发和死亡风险，改善预后。HERA研究发现，辅助化疗后序贯使用1年曲妥珠单抗可以明显降低HER-2阳性乳腺癌患者的复发和死亡风险，延长曲妥珠单抗辅助治疗至2年不能进一步改善DFS[13]。NSABPB-31研究[14]和NCCTGN研究[15]的联合分析表明，曲妥珠单抗和紫杉醇同时使用（AC→P3wH或PwH方案）较常规AC→P3w或Pw方案可以降低复发风险。BCIRG研究表明，相比于AC→T组，TCH组和AC→TH组患者的DFS获益相近，并且患者对TCH方案的不良反应更易耐受[16]。APT研究显示，小肿瘤、淋巴结阴性的HER-2阳性乳腺癌患者使用每周紫杉醇方案联合曲妥珠单抗治疗的3年DFS率为98.7%，并且出现严重*性事件的风险很低[17]。同样，4周期TC＋H（C为环磷酰胺）在早期HER-2阳性乳腺癌患者中也取得了相似结果[18]。APHINITY研究证实，当帕妥珠单抗＋曲妥珠单抗＋化疗时，帕妥珠单抗可明显延长患者的无浸润性疾病生存（invasivedisease-freesurvival，iDFS），淋巴结阳性和激素受体阴性亚组患者获益更加明显[19]。本共识针对HER-2阳性乳腺癌患者的推荐治疗方案包括TCH、AC→TH等。对于淋巴结阳性的患者，可将帕妥珠单抗加入到辅助治疗方案中。对于淋巴结阴性的小肿瘤患者，尤其是激素受体阴性者，PwH和TC×4＋H也是可以选择的方案。抗HER-2辅助治疗的持续时间仍为1年。
2.2新辅助化疗
2.2.1适应证
①不能达到理想美容效果的有保乳需求的Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌患者；②局部晚期乳腺癌患者。
2.2.2含紫杉类药物化疗方案在乳腺癌新辅助化疗中的应用
新辅助化疗是局部晚期或炎性乳腺癌的规范疗法，使肿瘤降期利于手术，提高保乳率，可直观地了解个体肿瘤对化疗药物和方案的敏感性等。随机临床研究证实，相同的方案用于新辅助化疗或辅助化疗对于患者远期疗效的影响是相似的[20,21]。因此，原则上辅助化疗推荐的化疗方案也可考虑用于新辅助化疗。详细方案参见辅助化疗（表3）。
2.2.2.1HER-2阴性乳腺癌
（1）推荐方案：剂量密集型AC2w→P2w。
（2）其他方案：AC→Pw；AC→T（3周方案）；FEC→T；TAC。
2.2.2.2HER-2阳性乳腺癌
曲妥珠单抗是现阶段新辅助靶向治疗的金标准[22]，NeoSphere研究[23]和TRYPHAENA研究[24]证实了在曲妥珠单抗基础上加入帕妥珠单抗可进一步提高病理完全缓解（pathological