疼痛新闻头条
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.3.2–.3.5
1.IntJMolSci｜疼痛和触觉在脊髓中的突触前抑制：从受体到电路
感觉初级传入纤维传递触觉、疼痛、瘙痒和本体感受，投射到不同的背角椎板（I-VI椎板）（图1），经突触传递到脊髓背角神经元上。初级传入末端表达多种调节谷氨酸和肽释放的受体。初级传入末梢主要将谷氨酸释放到背角神经元上。Aδ和C纤维的一个子类还包含肽，例如P物质或CGRP，和/或神经营养因子（BDNF，GDNF）。神经递质释放的数量和时间的调节严重影响突触后反应的整合和感觉信息的编码。背角的“第一个突触”代表了修饰进入脊髓的感觉信息的第一个机会，并且受到了非常复杂和精细的调节。大量离子通道和配体门控受体参与谷氨酸和肽从PAFs释放的调节，从而控制感觉输入对二阶神经元的影响。在传入过程中枢末端表达的GABA（γ-氨基丁酸）受体的作用在生理过程和慢性疼痛引起的敏感状态下的感觉过程中特别重要。
图1.初级传入纤维的组织突出到脊髓背角。伤害感受纤维主要终止于浅背角（椎板I–II），而触觉传入纤维（Aβ和低阈值Aδ）主要投射至深背角（椎板III–V）。伤害性投射神经元位于层I（黑色圆圈）中，而由触觉和伤害性刺激激活的宽动态范围神经元（橙色圆圈）位于椎板V中。在此图中未考虑肌肉传入纤维（Aα）。
根据Melzack和Wall[6]提出的“门疼痛理论”，对Aβ纤维的刺激激活了背角中的抑制性中间神经元，“关闭门”以传递伤害感受。禁用条件（药理或持续性疼痛引起的）“打开了大门”，增加了疼痛反应并引起了异常性疼痛（即，认为无害刺激是有害的）。位于PAF末端的突触前GABA受体参与对背角的触觉和有害刺激进行门控（图2）。
图2.在深背角（椎板III–IV）的低阈值A纤维上，由GABAA和GABAB受体介导的突触前调节。GABAA受体可通过突触机制募集：抑制性中间神经元被低阈值A纤维激活，并将GABA释放到相同类型的纤维上，从而抑制了谷氨酸的释放，最终产生突触抑制。GABAB受体可以持续性抑制低阈值A纤维释放谷氨酸。
最近的研究强调了一些介导PAD的GABA能中间神经元的性质。特别地，位于小鼠椎板II内部或椎板III中的小白蛋白（PV+）神经元在表达有髓PAF的VGlut1（囊泡谷氨酸转运蛋白1）上形成许多轴突突触。在肾小球和非肾小球复合体。对PV+神经元的光刺激在背根电刺激之前引起了从背角神经元记录的诱发EPSC幅度的时间依赖性降低，证实PV+神经元参与突触前抑制。PV+神经元从LT髓鞘纤维接收单突触输入，并与背角兴奋性中间神经元（例如PKCγ+）形成抑制性突触，这些神经元将伤害性信息传达给投射神经元。因此，根据疼痛的门理论，PV+神经元在正常情况下可有效抑制兴奋性中间神经元，从而防止无害的机械输入激活伤害性机械回路（图3）。
图3.背角中GABA能突触前抑制所涉及的神经回路的示意图。（1）PV+神经元接受低阈值触觉输入并抑制A纤维末端和某些兴奋性中神经元的种群（例如蛋白激酶Cγ神经元PKCγ+），它们直接或间接连接伤害性投射神经元。PV+活性的丧失决定了触觉刺激对兴奋性中间神经的激活及其向伤害性PN的传递，从而产生机械性异常性疼痛。（2）通过募集兴奋性中间神经元（可能是胆囊收缩素神经元，CCK+）和未知的抑制性中间神经元，突触回路也可能参与A纤维的抑制。（3）高阈值伤害感受纤维受到GABA能中间神经元的突触前抑制。尽管可能涉及早期的RET+神经元，但仍未确定这些神经元的性质。
在过去的十年中，在涉及感觉传递的脊髓背角电路的表征方面取得了实质性进展。通过结合先进的技术，例如遗传标记、光和化学发生操作以及特定的神经元消融，已经对几种神经元群体进行了表征，并确定了它们在感觉知觉中的作用。尽管取得了这些进步，但许多方面仍需要进一步研究。调解突触前抑制PAF的神经元同路，尤其是那些调节伤害感受纤维的神经回路，在很大程度上是未知的。还需要更多有关组织或神经损伤后这些回路发生的修饰的信息。
2.NatMed｜疼痛能用磁共振监测了？可追踪临床疼痛强度的神经影像生物标志物
在这项研究中，研究者开发了基于全脑功能连通性的功能性磁共振成像信号，该功能可跟踪由持续性疼痛的强度，并在六项研究（总计n=）中测试了其对临床疼痛的敏感性、特异性和通用性。在三项有关头面部持续性疼痛的独立研究中，这一方法显示出对持续性疼痛的高度敏感性和特异性。此外，这一方法还在两项针对临床腰背痛的独立研究中预测了临床疼痛的严重程度，并对患者和对照组进行了分类。此外，研究发现持续性的临床疼痛表现出相似的网络水平表征，尤其是在躯体运动，额叶和背侧注意网络（somatomotor,frontoparietalanddorsalattentionnetworks）中。这项研究确定了持续性疼痛的脑生物标志物，具有很高的临床转化潜力。这项研究的成果于年1月4日被发表在世界顶级期刊《NatureMedicine》上。
3.ComplementTherMed｜整骨疗法在慢性非特异性下腰痛中的有效性：系统评价和荟萃分析
慢性腰背痛（CLBP）是导致残疾的常见原因，它在全球范围内给社会带来了沉重的医疗和经济负担。这项研究评估了整骨疗法在治疗非特异性CLBP疼痛和功能状态方面的有效性。
这项荟萃分析共纳入10项已发表的研究结果。研究评估了整骨疗法的手法治疗（OMT，n=6）、肌筋膜释放（MFR，n=2）、颅骶的治疗（CST，n=1）和内脏筋膜松弛术（OVM，n=1）的有效性。评估结果显示，整骨疗法在减轻疼痛和改善功能状态方面比对照干预更有效。中等质量的证据表明，即使在随访时，MFR在缓解疼痛方面也比对照治疗更有效。低质量的证据表明OMT在减轻疼痛和功能状态改变方面有效。非常低质量的证据表明，MFR在功能改善方面比对照干预更有效。
综上所述，整骨疗法可有效改善非特异性CLBP患者的疼痛程度和改善其功能状态。与其他干预措施相比，MFR报道减轻疼痛的证据更好。
4.疼痛小知识｜雌激素与偏头痛：月经相关性偏头痛及外源性激素诱导的偏头痛
雌激素浓度下降是触发女性偏头痛的一个重要因素。雌激素相关性偏头痛是指持续数日暴露于高水平雌激素（雌激素激发，estrogenpriming）后，雌激素浓度显著下降时发生的偏头痛。
月经相关性偏头痛是指偏头痛发作与月经有着密切的时间关联，通常出现在月经出血开始前的2日至月经出血的第3日。急性月经性偏头痛的初始顿挫治疗与发生在其他任何时间的偏头痛一样。选择预防性治疗时要考虑的因素包括共存疾病、各药物的副作用、费用和个体患者偏好。对于需要避孕的月经性偏头痛女性、对非特异性治疗方法无反应的月经性偏头痛女性，以及月经性偏头痛合并需要使用雌激素疾患的女性，建议给予以雌激素为基础的预防性治疗（Grade2C）。初始方法是给予延长周期的雌-孕激素避孕药片或10μg炔雌醇制剂；第二选择是月经靶向的雌激素补充。若存在雌激素治疗的禁忌证或女性选择避免雌激素，建议给予非激素治疗策略，即使用长效曲坦类药物，一日2次，在预期月经前的2日开始给药，并持续使用5日。
外源性激素诱导的偏头痛是指在开始使用外源性激素的3个月内出现偏头痛或偏头痛加重，并在停用外源性激素后3个月内缓解或恢复到基线水平。若女性发生的头痛与外源性口服雌激素治疗相关，建议持续经皮或阴道给予雌激素（Grade2B）。减少外源性雌激素可引发偏头痛。这类情况可因计划性撤退外源性激素产品或因非计划性撤退雌激素而出现，后者包括漏用雌激素或药物相互作用导致雌激素浓度下降。
5.中国疼痛医学杂志｜糖尿病性周围神经病理性疼痛中circ-SCN9A的作用与临床价值
目的：研究钠电压门控通道α亚单位9（sodiumvoltage-gatedchannelalphasubunit9,SCN9A）基因来源的环状RNA（circularRNA,circRNA）与糖尿病性周围神经病理性疼痛（diabeticperipheralneuropathicpain,DPNP）的关系和可能的分子机制。
方法：首先检测SCN9A基因来源的circRNA在DPNP病人血清中的表达谱；对差异circRNA进行细胞学定位研究；利用荧光素酶（luciferase,LUC）报告基因实验检测上述circRNA对微小RNA（microRNA,miRNA）的吸附能力，ROC曲线（receiveroperatorcharacteristiccurve）评估circRNA在DPNP中的诊断价值；生物信息学分析并构建circRNA在DPNP中的作用通路并进行分子机制验证。
结果：SCN9A基因来源的hsacirc（circ-SCN9A）在DPNP血清中显著高表达，在细胞内其主要定位于细胞质中，可调控多个miRNA的表达;circ-SCN9A在DPNP中具有良好的诊断价值且与疼痛程度相关；分子机制研究揭示circ-SCN9A调控的miRNA主要通过5-羟色胺能突触（serotonergicsynapse）途径发挥作用，其中circ-SCN9A可通过吸附miR-而调控钾向内整流通道亚家族J6（potassiuminwardlyrectifyingchannelsubfamilyJmember6,KCNJ6）基因的蛋白表达。
结论：SCN9A基因来源的circ-SCN9A可通过5-羟色胺能突触途径参与DPNP的发生并可作为该病潜在的临床诊断生物学指标和治疗靶点。
参考文献：1.AntonellaComitato,etal.PresynapticInhibitionofPainandTouchintheSpinalCord:FromReceptorstoCircuits.IntJMolSci.Jan2;22(1):.2.Jae-JoongLee,etal.Aneuroimagingbiomarkerforsustainedexperimentalandclinicalpain.NatMed.Jan;27(1):-.3.FulvioDalFarra,etal.Effectivenessofosteopathicinterventionsinchronicnon-specificlowbackpain:Asystematicreviewandmeta-analysis.ComplementTherMed.Jan;56:.4.刘磊,席鹏,李文举,雷舒煜,李亦梅.糖尿病性周围神经病理性疼痛中circ-SCN9A的作用与临床价值[J].中国疼痛医学杂志,,27(02):-.往期回顾▼疼痛新闻头条（年3月第一期）
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