骶神经调节治疗慢性间质性膀胱炎/盆腔疼痛综合征
张鹏，吴栗洋
（医院泌尿外科）
作者简介：张鹏，临床医学博士，泌尿外科副主任医师，国际尿控协会（ICS）会员，国际盆底疾病协会理事会成员，擅长各种下尿路功能障碍类疾病的治疗。
慢性间质性膀胱炎/盆腔疼痛综合征（interstitialcystitis/pelvicpainsyndrome,IC/PPS）是一种基于尿急，尿频，膀胱疼痛（与膀胱充盈/排空相关）或盆腔部位疼痛的临床症候群[1]。患者经常会表现为排尿障碍与疼痛的混合症状，并且会以其中一种表现为优势症状，文献报道此类患者的生活质量甚至比肾功能衰竭接受透析的患者还差[2]。
1IC/PPS疾病概述由于诊断标准不统一、问卷调查内容差别大，因此间质性膀胱炎的发病率在各个研究间也有所差别。年,在芝加哥举办的美国泌尿外科学会（AmericanUrologicalAssociation，AUA）年会上公布的国际间质性膀胱炎流行病学调查(一个涉及名美国公民的两阶段电话调查)结果显示：大约有三百四十余万美国女性患有IC/PPS临床症状或表现，占美国人口约2.7%[3]。对于男性或儿童中的IC发病率研究文献较少，有文献报道IC的男女比例约为1:9[4]，但是由于男性患者中存在前列腺源性的下尿路症状（lowerurinarytractsymptoms，LUTS）：例如前列腺增生，前列腺炎等问题，因此文献中报道的IC发病率可能远远被低估，近来有文献报道存在憋尿后耻骨上区不适的男性占男性调查比例高达34%[5]，而在儿童中的IC比例也比想象当中的高，一项研究显示，在具有下尿路症状的儿童中，有高达一半人符合NIDDK专为儿童制定的标准[6]。
IC/PPS的疾病特点同胚胎发育有直接关系。在胚胎发育期中，泌尿生殖系统来源于中胚层。在女性胚胎，泌尿生殖窦发育成膀胱、尿道、阴道、前庭及前庭大腺。胚胎发育结束时，内胚层形成的膀胱、三角区、以及尿道的尿路上皮与形成阴道和前庭的下三分之一的上皮均相同[7]。与此同时，膀胱，尿道及盆底组织具有相似的神经支配及肌肉支撑组织，因此就可能出现同样的症状[7-8]。IC/PPS患者经常合并阴道炎，前庭痛或者盆底肌肉功能障碍[9]正是基于这种胚胎发育的特点。
IC/PPS的确切病因目前尚不清楚，既往研究显示可能的原因包括：膀胱壁炎症性改变及膀胱壁中的肥大细胞激活[10]，尿路上皮功能障碍、尿路上皮GAG层缺陷、自身免疫因素[11]和神经原性炎症等原因[12]。IC/PPS发生可能与这些因素的相互作用有关，但是很多专家倾向于认为”尿路上皮连接缺失，或者氨基葡聚糖层缺失”可能是主要原因。当尿路上皮暴露于刺激条件下时，就会发现一系列“瀑布”样连锁反应：膀胱壁中的肥大细胞激活，K+离子内流，上调传入神经功能，激活了更多的肥大细胞，反过来又有更多的传入神经功能上调，形成了一个恶性循环从而引起神经功能上调和神经炎症反应[11]。此外，也有研究证明IC/PPS启动另有玄机——有作者通过对膀胱壁取样进行电镜检查后认为：IC/PPS患者膀胱中并未明确发现肥大细胞激活或GAG层缺陷的证据，而在其神经中发现了退行性表现，再生及重塑的表现，电镜下这一表现证实了神经原性炎症为其首发变化，继而引起上皮通透性改变及肥大细胞激活[12]。这一假设十分重要，其很好的阐述了神经调控治疗对IC/PPS神经性疼痛有效的机理。总之，不论启动因素为何，随着膀胱中感觉神经密度的上调，脊髓及中枢神经系统也逐渐被累及，最后膀胱、盆腔脏器疼痛发展为内脏痛和痛觉过敏[13]，其疼痛来源范围包括神经性炎症，原发性传入神经反应过度，以及中枢致敏等方面，最终都将导致持久性疼痛。而这种内脏疼痛又同其他症状，如性交痛、盆底功能障碍、前庭痛和肠易激综合征相关。IC/PPS疼痛来源于膀胱，但会放散到盆腔的任何位置，这种痛点的难以确定性又反过来加大了IC/PPS的诊断难度[14]。近来的研究表明由于存在复杂的神经/免疫/炎症反应循环，IC/PPS更应该被理解为一种“复杂性的内脏疼痛综合征”。
骶神经调节（sacralneuromodulation,SNM）通过将刺激电极放置骶神经孔，通常是S3孔，通过对局部骶神经的刺激和调理，从而影响膀胱逼尿肌、尿道括约肌和盆底肌肉的功能。美国食品、药品监督管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）目前推荐SNM可用于治疗对传统治疗效果不佳的顽固性下尿路功能障碍（批准了急迫性尿失禁、尿频-尿急综合征，年批准了自发性、非梗阻性尿潴留的适应症，年批准了肠道功能障碍：顽固性便秘及便失禁的适应症[15-16]）。
正常排尿过程的完成需要膀胱、尿道、中枢神经系统结构完整，并能够保持正常的协调工作才可以完成。该过程不仅需要获取盆神经中的副交感传入冲动，而且还要有下腹下神经中的交感系统及中支配尿道外括约肌的阴部神经参与。自主排尿依赖于大脑皮层和脑桥排尿中枢相互作用，及中枢排尿系统对排尿骶反射弧的调节。这些反馈调节既包括了膀胱充盈期尿道外括约肌张力升高对逼尿肌收缩力的抑制作用（防御性反射-Guardingreflex）,也包括排尿期括约肌松弛后诱发的逼尿肌启动收缩的正反馈作用。如果这种协调出现障碍，例如：膀胱充盈期正常升高的尿道外括约肌张力在排尿期无法降低，既防御性反射过强，过度抑制了正常的逼尿肌收缩启动，临床上就会导致排尿期外括约肌功能性梗阻，同时逼尿肌收缩力又无法上升的问题，从而导致临床医生误以为是逼尿肌无力问题，而无法诊断这种功能性梗阻。Fowler’s综合征和IC/PPS疾病中出现的排尿困难就是此类情况的最典型表现。
IC/PPS作为一种基于尿频、尿急、膀胱或盆底疼痛的慢性疼痛综合征，除了明显的盆腔疼痛之外，还有一部分症状属于顽固性尿频-尿急症的范畴,但是由于导致IC/PPS的病因较多，很多IC/PPS患者均无法通过保守治疗获益。据保守估计，美国约有九百万人患有盆腔疼痛。许多疾病可以引起慢性盆腔痛，例如IC、子宫内膜异位症、肠易激综合征、尿潴留、尿失禁和便秘等。另外一个病因是盆底肌肉张力过高（即高张性盆底功能障碍）。盆底肌肉包括肛提肌、坐骨海绵体肌和球海绵体肌肉，均由阴部神经支配。盆底功能障碍就是由于这些肌肉之间不能相互协调运动，及肌肉同膀胱功能之间的不协调。高张性盆底功能障碍在IC/PPS患者中的比例高达85%[17]。通过骶神经调节，学者们希望能够重新建立盆底肌肉的“觉醒机制”，以此来缓解盆腔疼痛症状，同时还能解决尿频及夜尿问题[18]。因此即使FDA并未明确批准SNM用于治疗IC/PPS，目前还是有一部分单位将SNM尝试用于治疗IC/PPS，不仅在近期，而且在长期观察中取得了较好的疗效[17-18]。COMITER等人[19]对25例IC患者进行了测试治疗，其中17例症状改善（尿频，尿量，疼痛）超过50%,接受了永久植入，其永久植入后14月后症状仍持续改善。POWELL等人[20]报道了22/39患者接受了SNM永久植入，平均随访5年,64%患者报道无疼痛和排尿困难反复，总体治愈率为86%。MARINKOVIC等[21]回顾性分析了一组接受SNM的30例女性IC患者(平均年龄41岁)，在其随访期中(最少随访期72月,平均84月)，其盆底疼痛，尿频，尿急均有显著改善(p0.01）。GAJEWSKI等[2]报道78例IC/PPS患者接受SNM后随访62个月，随访数据显示长期有效率为72%。我中心自年初至年3月，共20例IC/PPS患者接受了骶神经调节I期测试，共有17例患者测试期效果满意，进行了二期刺激器植入术，I-II期手术转换率为85%，短期内显示治疗效果显著。
虽然目前有部分学者就骶神经调节治疗IC/PPS做了大量有益的尝试，但是骶神经调节治疗此类疾病的机理仍未能明确。目前普遍认为:①依据“门控理论”通过影响传入神经中信号种类；②是通过激活骶神经根中的传入神经元，直接抑制膀胱节前神经或者抑制了排尿反射弧中传入神经分支的中间神经元传导发挥治疗作用[22]。在骶神经及骶上水平，通过恢复来源于盆腔脏器的兴奋性和抑制性神经冲动之间的平衡，通过调理传入和传出通路，从而达到促进膀胱、尿道功能达到平衡状态[23-24]。目前在治疗IC/PPS伴随的慢性疼痛中，SNM仍旧被当做是其他保守治疗失败后的二线治疗选择。但是在文献报道的接受SNM治疗之前所采用的各种治疗方法变化很大，绝大部分患者采用了传统药物治疗，疼痛控制疗法及水扩张治疗。目前尚没有接受了膀胱全切或尿流改道之后仍旧无效的患者再接受SNM治疗的文献报道，这也从侧面说明了虽然不可逆的器官切除及尿流改道手术能很好的控制IC/PPS的症状，但因其不可逆的特性，应该放到SNM治疗失败之后最后尝试。
2“两步法”电极植入手术目前骶神经调节疗法主要采用标准“两步法”电极植入手术。下面就该种方法进行简要概述。
2.1SNMI期手术采用自固定电极（型号,美敦力公司））进行I期体验治疗，手术方法如图1所示：患者取俯卧，腰骶部垫高，碘伏消*，骶3孔(S3)定位方法：取自尾骨尖向头测9cm，中线旁1横指处，或两侧坐骨切迹连线与中线交叉处旁开1横指处。10g/L利多卡因局麻，穿刺针与皮肤成60o角穿入，穿入相应骶孔时有突破落空感，经电刺激测试，如出现盆底风箱样收缩及大脚趾跖屈肌反射，提示S3定位准确，即埋入自固定电极，将电极导线经皮下引至对侧臀侧上外1／4，切开皮肤埋置临时测试导丝，将临时延长线再引至穿刺骶孔同侧臀上外1／4处拉出皮肤外并与外置刺激器相连。测试期间通过临时刺激器调整刺激参数，以电极刺激未引起不适为原则。测试过程中同时记录排尿日记及患者症状变化，临床症状改善≥50％者定义为治疗有效，可考虑行II期永久性刺激器植入，而≤50％者被认为疗效欠佳而建议其他治疗[25]。
图1骶神经调节I期自固定电极植入示意图
2.2II期永久性刺激器植入II期永久性刺激器采用II代刺激器（美敦力公司，型号）。II期手术中，患者取俯卧位，臀部适当垫高，于电极转换头处原有切口部位碘伏消*铺巾，打开原切口，将临时连接装置取出，注意勿损伤皮下埋置的电极。将电极末端II代永久刺激器（）连接牢固。将刺激器埋置于皮下和肌肉筋膜间的囊袋内，产品商标面朝向皮肤面，经调试正常后，关闭切口。
3植入的后续问题
SNM属于体内精密植入装置，术后存在外科干预、调节植入组件的可能。SNM术后因电极或刺激器（（impulsegenerator,IPG）故障需要进行手术翻修的问题一直是一个困扰患者和医生的难题，各家文献报道其发生率差别也较大。比较常见的电极故障包括：电极移位、电极断裂和导线损坏。电极并发症的发生率介于3.29%~28.57%，而IPG相关问题一般包括植入部位的感染、IPG损坏等，因IPG电量耗尽后更换导致的局部感染则更应引起我们的注意。文献报道IPG部位的感染发生率为8%~17%[26]。VANKERREBROECK等[27]发现，在其随访5年的研究中，有39.5%的患者由于术后副作用进行了外科干预，其中23.7%患者更换了刺激器电池，14.5%进行了刺激器返修，13.1%患者更换了电极，这一比例还不算上无效拔除的患者。而POWELL等报道了IPG在经过商场报警器关闭的情况，另一种情况是在心脏除颤时IPG损坏的问题[20]。因此，SNM疗法后续进行再次或多次外科干预的比例还是较高，在中国目前国情的前提下，部分患者可能无法接受。因此我们建议在SNM手术前，应充分和患者沟通后续可能发生的问题，防止后续医疗纠纷的可能。
4结语
总的来说SNM是治疗IC/PPS安全、有效的微创治疗方式；IC/PPS的I-II期手术转换率较高，是SNM较好的手术适应症；SNM术后外科干预率较高，术前需要同患者详细沟通，术后需要接受定期随访，根据症状改善情况及时进行参数调整。
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