杂志：CancerLetter
IF：7.36
背景
神经母细胞瘤（NBL）为节后交感神经系统胚胎性肿瘤，是学龄前儿童中最常见的颅外实体瘤。早期患者治愈率约为80-90%，而侵袭性神经母细胞瘤（HR-NBL）患者治愈率仅为40%，NBL合并复发/重现性疾病的患者治愈率则低于10%。目前GD2已经被证明在NBL细胞上表达，并被作为抗GD2抗体（GD2-IMT）被动免疫疗法的靶标。
GD2是在侵袭性和转移性NBL疾病中持续存在的胚胎标记
GD2是一种鞘糖脂，其典型的脂质部分由鞘氨醇与可变长度的脂肪酸连接而成，五个糖基中含有两个唾液酸残基（图1）。无论是在动物模型还是在人类中，GD2和GD3都被认为是神经干细胞的优良标记，在侵袭性NBL中检测出GD2的过高表达（平均为倍，最高可达约倍）。
图1:GD2的结构
抗GD2免疫疗法（IMT）对HR-NBL有效，尤其是伴MYCN扩增（MYCNA+）的HR-NBL
抗GD2抗体ch14.18的III期随机试验发现对于HR-NBL病例，巩固后免疫治疗将患者的无事件生存期（EFS）从46%到66%提高了大约20个百分点，总生存期（OS）从75%到86%提高了大约10个百分点。
而BrianKushner等人最近报道了对伴MYCN扩增(MYCNA+)2/3期NBL患者进行巩固后免疫治疗的结果。18/20例患者达到完全缓解或很好的部分缓解(CR/VGPR)，其5年EFS/OS分别为82%和94%。
对HR-NBL基因组图谱的综合调查并未发现其与GD2的关联
GD2在HR-NBL病例中的表达似乎是稳定的，抗GD2单克隆抗体的被动免疫疗法自其先驱研究开始一直在拯救生命或者拖延患者HR-NBL的进展，但是GD2潜在功能的分子基础以及GD2与HR-NBL的基因组图谱的联系却依然是缺失的。
MFV病*感染会引起基因组畸变，例如广泛的MYCN扩增
对在美国路易斯安那州南部发现的一组神经母细胞瘤病例的研究发现，所有的病例都显示MYCN的高/超高扩增，其中一个病例MYCN扩增0倍（图2A），及出现神经外胚层细胞小结节(图2B)。
MFV（Micro-Fociinducingvirus）属于呼肠病*科的dsRNA病*科，由于MFV感染可以诱导广泛的基因组畸变，因此提出了微灶诱导病*（MFV）的代替模型。
图2:MFV的初步发现
与双唾液酸神经节苷脂的相似性提示GD2是MFV的受体/进入端口
由于MFV病*家族使用GM2分子进行细胞渗透，因此假设GD2是MFV的进入端口，并且抗GD2疗法的成功也与在HR-NBL中抑制这种致染色体断裂的病*有关。
在这种情况下，抗GD2单克隆抗体的主要功能之一将是通过杀死GD2阳性细胞(可能也含GM2)来防止或减弱MFV的结合，从而使其扩散到邻近的神经外胚层细胞。避免遗传*性损伤、染色体变异、基因组畸变和疾病的进一步进展。
图3:NBL个体发生和抗GD2效应的解释模型
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