青委科普小讲堂（八）
TTR-FAP
周围神经病会损害周围神经的运动感觉纤维，出现四肢麻木、针刺感、甚至肌无力、肌萎缩，严重影响生活质量。周围神经病有一些常见原因，例如糖尿病、酒精性周围神经病等，也有一些少见的原因，今天给大家介绍一种少见的周围神经病——转甲状腺素蛋白相关家族性淀粉样多发性周围神经病（Transthyretinfamilialamyloidpolyneuropathy，TTR-FAP），这一疾病早期发现是有针对性治疗手段的，因此早发现早治疗就显得尤为重要。TTR-FAP是一种以感觉运动和自主神经病变为主要表现的进行性的神经系统疾病。其发病机制认为是由于转甲状腺素蛋白（TTR）基因突变，转甲状腺素蛋白的异常折叠形成淀粉样物质沉积在周围神经以及心脏组织所致。TTR-FAP预后不良，平均病程在7-12年，通常死于心力衰竭，感染或者恶液质。TTR-FAP的患病率和临床表现在不同地域之间差异很大。在此病高发地区，如葡萄牙，瑞典，大部分患者通常表现为Val30Met热点突变，具有类似的典型临床表现。而在其他地区，TTR-FAP基因表型变异很大，临床表现也相当不典型。所以对于那些散发的TTR-FAP病例，由于临床医生对于此疾病的不熟悉，以及相应检查手段的缺失，误诊率非常高，患者从发病到确诊有时需要很多年。由于此病在晚期进展相当迅速，并无有效的治疗办法，故早期诊断非常关键。在我国医院郭玉璞、李延峰首次报道我国东北TTR-FAP家系67人共16例病人，年，我国成立了ATTR-PN专家组，致力于制定中国的ATTR-PN的专家共识。TTR-FAP的诊断流程
分两步走：第一，通过病史和体检进行临床筛选；第二，应用相应辅助检查包括病理和基因检查确诊。
一、临床表现分早发性和晚发性，早发性患者多见于流行区，阳性家族史、发病年龄40岁，多伴自主神经功能障碍，早期出现足部痛觉和温度觉障碍，小纤维神经病，逐渐出现进行性感觉运动功能障碍，呈长度依赖性，平均发病后10.8年内死亡。晚发性病例多见于散发地区，无家族史，发病年龄50岁，男性居多，进行性长度依赖性感觉运动周围神经病，自主神经症状较轻。
除了多发性周围神经病，TTR-FAP还可以出现其他系统的症状。如下图：
二、辅助检查确诊。通过上述临床表现和体检筛选出疑似TTR-FAP的患者，可以用病理，基因检查或蛋白质谱分析来确诊。病理活检的目的是通过对合适组织的活检，获得淀粉样沉积的直接证据。基因检测是最可靠的诊断方法。血清TTR蛋白测定，通过TTR抗体将TTR进行免疫沉淀，继而降解成单聚体，血清中变异型的TTR蛋白可以质谱分析方法检测到。这种方法能检测出约90%的TTR变异型。可作为TTR-FAP新近的诊断方法。
TTR-FAP治疗方案：
根据TTR-FAP的发病机制，治疗可分为以下3部分。
1.减少MT-TTR生成的治疗方案，
2.稳定TTR四聚体的治疗方案，
3.清除淀粉样物质的治疗方案。
结合我国TTR-FAP患者的基因型和临床特点，总结TTR-FAP治疗选择流程如下：
1.无症状TTR突变携带者无需治疗，即使病理学检查证实存在TTR相关淀粉样物质沉积，也没有证据支持此时治疗能够获益，建议每年进行症状前筛查。
2.携带有V30M突变，肝移植为最佳选择方案。
3.携带有某些移植预后不佳的突变（如Ser50Arg、Ser77Phe等），不推荐肝移植，可首选氯苯咗酸、二氟尼柳，次选仍处于III期临床试验阶段的IONIS-TTRRx及patisiran。
4.若非上述突变，建议综合分析肝移植预后相关因素，及NNERF在线计算网页计算出的移植后5年死亡风险率。若分析后认为患者移植预后尚可，则可选择肝移植、联合器官移植或其他药物治疗方案。若分析后认为患者移植预后不佳，首选氯苯咗酸、二氟尼柳，次选IONIS-TTRRx及patisiran。
5.对于晚发型或存在肝移植禁忌证的患者。若其处于病程早期，则首选氯苯咗酸、二氟尼柳，次选IONIS-TTRRx及patisiran；若其处于病程晚期则首选二氟尼柳，次选IONISTTRRx及patisiran。
参见下图：
END
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