《AnnalsofOncology》于年4月27日在线发表了KATHERINE研究的亚组分析，KATHERINE研究是改变HER2+乳腺癌治疗模式的里程碑研究之一，从既往的辅助治疗模式，到了新辅助后通过pCR状态调整后续的治疗策略。
背景：在KATHERINE研究(NCT)中，与曲妥珠单抗相比，新辅助化疗(NACT)联合HER2靶向治疗后存在浸润性残留病灶的早期乳腺癌(EBC)的患者接受辅助T-DM1治疗后复发或死亡的风险降低50%。本次报道探索性安全性和疗效分析。
患者和方法：KATHERINE入组了NACT后手术时乳腺/腋窝残留浸润性疾病的HER2阳性EBC患者，NACT含紫杉烷（±蒽环类药物，±铂类）和曲妥珠单抗（±帕妥珠单抗）。患者随机接受辅助T-DM1(n=)或曲妥珠单抗(n=)治疗14个周期。主要终点是侵袭性无病生存期(IDFS)。
结果：无论新辅助紫杉烷类型如何，周围神经病变的发生率相似。基线周围神经病变与周围神经病变持续时间长（中位数，长-天）和缓解率较低(～65%vs～82%)相关。在T-DM1组中，既往铂类药物治疗与更多的3-4级血小板减少症相关(13.5%vs3.8%)，但在这些患者中未发生≥3级出血。在接受以蒽环类药物为基础的NACT(HR=0.51；95%CI：0.38-0.67)、非以蒽环类药物为基础的NACT(HR=0.43；95%CI：0.22-0.82)、分期cT1、cN0肿瘤（0vs6例IDFS事件）或具有特别高危的肿瘤（HR范围为0.43-0.72）的患者中，与曲妥珠单抗相比，T-DM1降低了复发或死亡风险。T-DM1组中中枢神经系统(CNS)更常为首次复发部位(5.9%vs4.3%)，但T-DM1与CNS复发总体风险的差异无关。
结论：T-DM1在各个患者亚组中显示临床获益，包括小肿瘤，尤其是高风险肿瘤，不会增加CNS复发的总体风险。NACT类型对安全性的影响极小。
主要研究结论的支持数据：
在安全性人群中，T-DM1组治疗期间出现的周围神经病变的发生率(32.3%)高于曲妥珠单抗组(16.9%)
治疗组之间接受新辅助治疗的紫杉类型相似，包括多西他赛（T-DM1组，54.3%；曲妥珠单抗组，57.1%）、紫杉醇(47.4%；44.3%)和白蛋白结合型紫杉醇(0.8%；0%)。无论接受的新辅助紫杉烷类型如何，每个治疗组内治疗期间出现的周围神经病变的发生率相似。与≤12周相比，在接受紫杉烷治疗12周的患者中观察到≥2级周围神经病变在数值上增加（T-DM1组9.5%vs4.7%；曲妥珠单抗组2.2%vs1.1%；表1）。
治疗后出现血小板减少症的患者在安全性人群中，T-DM1治疗后出现的血小板减少症的发生率(28.5%)显著高于曲妥珠单抗(2.4%)（表a.2）。19.9%的患者接受了含铂新辅助治疗方案（T-DM1，19.1%；曲妥珠单抗，20.8%）。在T-DM1组中，既往铂类药物治疗与3级（既往铂类药物治疗8.5%，无铂类药物治疗2.5%）和4级（既往铂类药物治疗5.0%，无铂类药物治疗1.3%）血小板减少症发生率较高相关。然而，无论既往铂类药物治疗如何，3-4级血小板减少的中位持续时间和缓解率相似（表2），在接受铂类药物治疗的患者中未发生≥3级出血。
CNS复发患者尽管T-DM1组的总体IDFS事件发生率低于曲妥珠单抗组(12.2%vs22.2%)，但在T-DM1组中观察到CNS作为首次复发部位的发生率在数值上更高(5.9%vs4.3%)。然而，T-DM1组(6.1%)和曲妥珠单抗组(5.4%)在任何时间的CNS复发总体发生率相似（表3）。与曲妥珠单抗组患者相比，T-DM1组患者更有可能将CNS复发作为其唯一复发部位(4.8%vs2.8%)，至CNS复发的中位时间更长（17.5vs11.9个月）。两个治疗组CNS复发后的中位总生存期相似（T-DM1为12.5个月，曲妥珠单抗为14.3个月；图A.1A）。为估计CNS和非CNS事件作为首次IDFS事件的累积发生率，进行了竞争风险分析。与曲妥珠单抗相比，T-DM1显著降低了首次IDFS事件非CNS复发的累积发生率。两组作为首次IDFS事件的CNS复发累积发生率的微小差异可通过竞争风险解释
Figure1.Kaplan–Meierestimatesoftimetofirstinvasivedisease-freesurvivaleventinpatientswhoreceived(A)anthracycline-basedneoadjuvanttherapyor,(B)non-anthracycline-basedneoadjuvanttherapy.
大多数患者接受了基于AC的NACT治疗(76.9%)，治疗组之间分布平衡。接受新辅助AC和未接受新辅助AC治疗的患者之间的一些患者特征不平衡（表A.3）。Forinstance,patientstreatedwithAC-basedNACTwerelesslikelytohavebeentreatedinNorthAmerica(11.0%versus60.6%),werelesslikelytobeAsian(7.4%versus12.8%),andweremorelikelytohavehadanEasternCooperativeOncologyGroup(ECOG)performancestatusof0(84.3%versus72.0%)thanthosewhoreceivednon-AC-basedNACT.PatientswhoweretreatedwithAC-basedNACTwerelesslikelytohavebeentreatedwithneoadjuvanttrastuzumabin