Fabry病，最早于年，由德国皮肤科医生JohannesFabry和英国外科医生WilliamAnderson所描述。
Pain,年5月
作者单位：DepartmentofCellBiology,NeurobiologyandAnatomy,MedicalCollegeofWisconsin,WatertownPlankRd,Milwaukee,WI.Tel.:()-;fax:()-.E-mailaddress:cstucky
mcw.edu(C.L.Stucky).
法布里病，以重度神经病理性疼痛为特征，是因X染色体上编码溶酶体α-半乳糖苷酶（Alysosomalα-galactosidase，α-GalA）的基因突变,导致的罕见遗传病，但也是最常见的溶酶体贮积病。
据估计，法布里病的患病率在1:到1:之间，但是最近的新生儿中进行了基因检测筛查结果表明，患病率可能高达1:。
患者表现为周围神经病变、感觉异常、急性疼痛危象、伴随一生的疼痛。
本文综述将详细介绍Fabry疼痛和感觉异常的类型，流行病学，当前的疼痛治疗策略，并探讨病理学机制及临床前模型。
a-半乳糖苷酶a是一种溶酶体水解酶，催化溶酶体中的糖基化分子去除末端a-半乳糖残基。
当Gla-A基因突变，导致糖基化产物（glycosylatedproducts）堆积，如三己糖神经酰胺（Gb3）、溶血素三己糖神经酰胺（lyso-Gb3）、B糖脂抗原、P1抗原和二半乳糖神经酰胺。它们主要是鞘糖脂，不能被降解，在溶酶体中积聚，可以形成大的带电荷的致密的片状包裹体叫做斑马体。
随着时间的推移，这种脂质积聚会导致感觉神经纤维的缺失，感觉异常和疼痛，以及器官功能障碍，包括心肌梗死、心律失常、肾功能不全和脑卒中。
疼痛是法布里病患者最早出现的症状之一，多发于儿童早期，且疼痛常持续终生。由于多器官系统受到影响，法布里病患者的正常功能（包括工作、日常活动和社交）受到严重干扰。此外，病人患抑郁症和焦虑症的比率很高，这导致生活质量严重下降。
Fabry病患者可能出现一系列疼痛症状，包括剧烈的阵发性疼痛、对机械刺激的超敏反应、胃肠道疼痛、冷热不耐受、慢性疼痛和其他严重影响日常功能的感觉异常。但很难预测哪些患者会表现出疼痛症状。
糖基化产物的积累起源于细胞的溶酶体，并导致溶酶体功能障碍
溶酶体含有多种水解酶、蛋白酶和脂肪酶，是细胞的主要降解和循环中心。这包括通过自噬和有丝分裂分别降解受损或过多的细胞器和线粒体。
溶酶体在感知通过toll样受体进入细胞的致病物质以及在主要组织相容性复合物分子上呈递抗原方面至关重要。溶酶体还感知营养物质，如生长因子、氨基酸、脂肪酸和胆固醇，并提供信号来调节这些营养物质的产生。最后，溶酶体负责处理细胞外物质内化到胞内小体中，并有助于物质释放到细胞外环境。
法布里病中溶酶体的功能障碍会影响许多基本的细胞功能，我们推测这可能会对神经元的健康和轴突再生产生不良影响，甚至导致神经死亡以及小纤维的缺失。
实验结果表明，Gb3存在于患者和啮齿动物临床前模型的DRG神经元中，这些内含物导致细胞肿胀。DRG是该疾病病理的核心。
除DRG神经元胞体外，外周神经轴突中也存在明显的脂质内含物，并与轴突形态异常有关，包括不规则形状的轴突、增大的轴突和不均匀的髓鞘。周围神经病变影响超过四分之一的法布里病患者，其特征是小的有髓和无髓纤维缺失，而较大的纤维基本上不受影响。
目前有待确定的是，Gb3的积累是否通过线粒体功能障碍导致代谢改变，长期高浓度的Gb3是否会产生神经*性作用，或者Gb3的积累是否会导致神经元内炎症状态的激活，从而在分子水平上导致远端轴突变性。
法布里病对有髓鞘的Aβ纤维影响较小
主要表现皮肤为Aδ和C纤维受损
然而交感神经纤维却没有受到影响
法布里病的疼痛可为诱发性和自发性。表现为对热/机械刺激的敏感性、疼痛危象、进食后疼痛以及持续的慢性疼痛。
疼痛的发生主要与运动、环境温度变化和发热有关
疼痛主要发生在手套和袜子部位，局限于手指、手掌和脚底。然而，强烈的疼痛可以出现在腿部、手臂、腹部、背部、肩部、关节、牙齿和头部。此外，许多法布里病患者会经历严重的胃肠道疼痛，头痛、阴茎异常勃起和胸痛
发病年龄在3岁到16岁之间
患者最常描述具有神经病理性特征的疼痛，包括灼痛、热痛、挤压、压迫、牵拉感、刺痛、电击样、针刺痛、尖锐和酸痛。
免疫系统中促炎性细胞因子介质包括TNF-α、IL-1β、TLR4和IL-6的增加表明炎症可能导致法布里痛。
法布里疼痛可能包括神经病变和炎症疼痛。
诱发性疼痛可以由健康人身上不痛的刺激物触发
31%到45%的患者报告说，刷牙、按压或寒冷会引起疼痛。诱发性疼痛是最常见的疼痛形式，60%的患者报告诱发性疼痛发作频率在每月1次到每周4次之间。
许多患者患有痛觉超敏和机械敏感性
疼痛危象不同于慢性或诱发性疼痛，因为它们是自发的或由运动、发热、疲劳或环境温度变化触发的，并且常常使人衰弱。
疼痛危象在始于四肢，并扩散到近端身体区域。
大约10%到30%的患者有疼痛危象，男性患者的患病率高于女性。据报道，疼痛危象发生在每月4次到每年1次之间，持续数小时到数周，但有些患者一周经历几次危象。
法布里病患者报道的慢性疼痛（持续3个月的疼痛）主要发生在手和脚，但一些患者的腿、肩、腹部、背部、头部和关节疼痛。
法布里病患者的慢性疼痛并不像诱发性疼痛或疼痛危象那样普遍。
目前尚不清楚慢性疼痛是在法布里疼痛发作后不久发生的，还是急性疼痛随着时间的推移会转变为慢性疼痛。
酶替代疗法已成为美国治疗具有肾脏和心血管症状的法布里病患者的标准治疗方法，30%至40%的患者接受了ERT治疗。
酶替代疗法是昂贵的。ERT使无终末器官损伤的时间延长了1.5年，但在患者的一生中花费了万至万美元。很多患者也会产生对治疗的抗体，这使他们无法继续治疗。
尽管ERT可减少对肾脏、心血管系统的损害，延长寿命，但不改善疼痛和患者生活质量
目前对Fabry病疼痛类型的基本发病机制缺乏认识。
动物模型对于准确了解人类疾病的发病机制具有重要意义。
Fabry病除了以上针对病因的治疗，还可以寻求专业疼痛医生的帮助，缓解疼痛危象，降低疼痛程度，改善生活质量。
编辑：范颖晖
图片源于网络
学而时习之，不亦说乎上海仁济疼痛医学
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