TUhjnbcbe - 2021/6/18 15:52:00
摘要骨性关节炎(OA)是引起慢性疼痛的常见原因之一，其致痛机制尚不明确。目前普遍认为OA慢性疼痛的发生不仅与病变关节的局部病理改变有关，而且还涉及复杂的神经机制，尤其是中枢敏化在OA疼痛慢性化过程发挥了重要作用。本文将对OA慢性疼痛的神经机制做以综述，为OA慢性疼痛的治疗提供新的研究思路正文骨性关节炎(OA)是一类以关节软骨进行性破坏为特征，并伴有局部多种组织受累的慢性关节疾病。多表现为关节疼痛、关节畸形及功能障碍，多累及膝、髋、踝、手和脊柱等关节。OA病人普遍存在的慢性疼痛是导致50岁以上人群生活质量下降甚至丧失活动能力的主要原因之一。因OA慢性疼痛的机制尚不明确，临床尚缺乏有效控制OA疼痛的治疗方法。许多病人为缓解长期存在的中、重度疼痛而被迫接受关节置换手术，据报道，膝关节置换术后仍有30%的病人的疼痛症状未得到明显改善。因此明确OA疼痛的具体机制是选择治疗方法和提高临床疗效的重要前提条件。近年来的研究发现，OA疼痛除具有普遍认为的感受伤害性成分，神经病理机制也参与其中，且在OA慢性、持续性疼痛中发挥了重要作用。本文立足OA慢性疼痛的神经机制，从外周和中枢敏化两方面对近年来OA疼痛机制的研究发现进行综述，旨在为OA慢性疼痛机制的深入研究及临床治疗策略的确定提供新的研究思路。1OA疼痛的外周神经机制活动痛和触压痛是关节疾病的典型症状，许多膝OA病人都不同程度地存在膝关节或相关部位压痛阈值的降低，即外周敏化的典型表现。1.1关节伤害性感受器敏化据报道，在谷氨酸钠碘乙酸(MIA)诱导的膝OA大鼠关节组织中不同感觉传入神经纤维的兴奋性变化与大鼠疼痛行为密切相关，C纤维自发性放电活动较Aδ纤维显著增加，而Aδ纤维对机械刺激的敏感性较C纤维显著提高，提示OA慢性持续性疼痛中，自发痛可能源于关节组织中C纤维的自发性放电，而触诱发痛和（或）活动痛可能与Aδ纤维对机械刺激敏感性的提高有关。类似现象在老龄自发性OA豚鼠中也同样存在，即病变关节内感觉传入神经纤维的自发放电活动明显增多，但与关节软骨结构破坏的相关性不大。以上研究表明，OA慢性疼痛伴有以Aδ和C纤维高敏的外周敏化成分。1.2神经病理性变化除了外周伤害性感受器敏化，OA疼痛模型表现出神经病理痛的成分。神经损伤后通常会引发巨噬细胞侵袭DRG，这一现象同样存在于关节炎动物模型。在内侧半月板失稳(DMM)诱导的OA疼痛小鼠中，巨噬细胞侵袭脊髓背根神经节(DRG)与单核细胞趋化诱导蛋白(MCP)-1及其高亲和受体趋化因子受体2(CCR-2)密切相关。然而，巨噬细胞侵袭DRG本身并不能表明其发挥了功能性作用。由于巨噬细胞的激活模式不同，他们可能会呈现不同的表型，所以对神经元的影响也因而不同。如果巨噬细胞是由经典途径激活（如LPS和干扰素-γ诱导）的M1表型，并表达诱导型一氧化氮合酶（iNOS)，它们可能会损伤神经元；如果巨噬细胞的侵袭性较弱，如肿瘤坏死因子(TNF)刺激后，它们会释放细胞因子，刺激但不会破坏神经元。1.3神经支配结构变化除了无血管分布的软骨组织，关节所有结构都分布有感觉神经纤维（其中80%属于伤害性感受器）和交感神经纤维。研究表明，OA慢性疼痛模型存在病变关节神经分布的改变。逆行示踪标记发现，OA大鼠DRG中分布于膝关节的初级感觉神经元的胞体数量显著减少，同时并存软骨下骨神经纤维中降钙素基因相关肽(CGRP)和神经生长因子的受体酪氨酸受体激酶A(TrkA)的高表达。研究还发现胶原酶诱导的OA大鼠滑膜中CGRP阳性神经纤维密度减少。对膝OA病人关节滑膜组织中的感觉神经纤维分布情况的观察显示，病人滑膜浅层组织中感觉神经纤维显著减少，深层滑膜组织没有明显变化。此外，还有研究发现OA模型关节中存在感觉神经和交感神经异位发芽现象。在完全弗氏佐剂诱导的关节炎小鼠中，滑膜及骨膜中出现感觉神经纤维和交感神经纤维发芽及神经瘤样结构的形成，这些发芽的神经纤维密度较高，形态独特，在正常无痛的膝关节中并未观察到，这种病变区域感觉神经末梢及交感神经纤维发芽和重组的现象在其他慢性疼痛状态也被观察到，提示感觉和交感神经纤维异位发芽现象可能参与关节疼痛的产生和维持。OA病人是否存在于这种病理表现还不清楚，但研究发现在软骨病变评分较高的人群中，其半月板通常伴有明显的血管穿透和神经生长现象，表明神经生长可能是OA疼痛的潜在来源。总之，病变关节外周感觉及交感神经纤维分布的异常变化可能是OA慢性疼痛的原因之一，但这些变化是否就是神经病理性表现以及引起疼痛的具体机制还需要深入研究。2中枢敏化中枢敏化是急性痛转化为慢性痛的重要途径，可引起初始损伤部位外的继发性疼痛。基于疼痛问卷调查和病人对疼痛的主观描述，很多膝骨性关节炎病人的慢性疼痛症状都含有中枢敏化成分。随着来自病变关节的伤害性冲动不断传入，中枢各级痛觉投射神经元均处于高敏状态，痛觉信号在上传过程中不断被放大，导致痛觉感受不断加强。中枢敏化包括脊髓水平和脊髓上水平，主要包括：①二级感觉神经元对传入冲动处于高敏状态，即兴奋性和突触效率提高；②下行调制系统的抑制作用减弱；③大脑感觉信息处理的可塑性变化。2.1脊髓敏化脊髓背角是痛觉信息传递和调制的第一站，在OA持续炎症过程中，因炎性刺激产生的传入冲动不断增加，脊髓背角伤害性感觉神经元逐渐发展并长期维持在一种高兴奋状态，包括对关节机械刺激（在无害和有害范围内）的反应增强和高阈值脊髓感觉神经元兴奋阈的降低。当刺激作用于关节附近和远离关节的区域时，神经元表现出更强的反应，使疼痛区域不断扩大。这些变化构成了原发的和继发的痛觉过敏的神经学基础。临床研究发现，OA晚期病人的疼痛更多地表现出脊髓敏化的特征，包括超出关节区域的广泛性疼痛，以及关节和整个下肢皮肤及皮下组织压痛阈的显著下降。MIA诱导的OA大鼠关节外周伤害性感受器通过与脊髓背角感觉神经元交互作用，导致脊髓痛觉反射通路超敏化，大鼠患侧足底皮肤对机械刺激表现出更强的脊髓反应。除脊髓背角神经元-神经元的相互作用，胶质细胞-神经元交互作用也是脊髓敏化的重要特性，其在OA慢性疼痛中的作用日益受到