镶边空泡（rimmedvaculoes——编辑注）是一种非特异性组织病理学改变。虽然早在20世纪50年代已有所描述，但直至年Nonaka等报道了3例以远端无力为主的患者，肌活体组织检查（以下简称活检）以大量镶边空泡为特征，这一形态学描述才开始频繁地出现。越来越多的报道提示，多种肌病是以镶边空泡为主要或合并组织病理学表现的，但目前尚缺乏对该类肌病的一个系统汇总。本文从肌肉病理的形态学出发，总结以镶边空泡为病理学特征的一系列肌病的临床、辅助检查及遗传学特点，旨在加深临床医生对这类肌病的认识。
一、以镶边空泡为组织病理学表现的肌病
（一）远端型肌病（distalmyopathy）
是一大组以远端肌肉萎缩无力为主要表现的肌病总称，分型依赖临床表现和基因，除Miyoshi远端肌型病外，其他类型远端型肌病的肌肉病理均可出现镶边空泡，其中又以伴镶边空泡的远端型肌病（DMRV）/遗传性包涵体肌病（HIBM）最为常见。
DMRV/HIBM：为常染色体隐性遗传，分别由Nonaka和Argov于20世纪80年代报道。年Eisenberg等确定HIBM的致病基因为GNE。年Nishino等证实，DMRV和HIBM为等位病变。GNE编码的UDP-乙酰氨基葡萄糖2表位酶／乙酰甘露糖激酶（GNE），为合成唾液酸的关键酶。动物模型证实，GNE突变可使一些重要糖蛋白或糖脂无法唾液酸化，可能是主要的致病机制，但唾液酸生成障碍如何导致镶边空泡，目前尚未阐明。关于GNE基因突变，日本和韩国人群最常见的为p.VL，而欧洲非犹太人群最常见的为P.MT，与国内的报道不同。该病在20～30岁为发病高峰，以胫前肌和大腿后组肌群受累为主，呼吸肌、面肌一般不累及，偶有报道可出现肢带肌无力，但股四头肌功能始终保留为鉴别点之一。肌肉活检示在萎缩肌纤维可见大量镶边空泡，有刚果红阳性的淀粉样物质沉积（β淀粉蛋白和β淀粉蛋白前体蛋白、泛素和tau蛋白等），也有无镶边空泡的报道。电镜下可见核内15～20nm的管状细丝包涵体。ACP染色显示空泡及空泡周边呈强阳性，自噬体标志物MAP-LC3及溶酶体相关膜蛋白2表达增加（免疫组织化学），提示空泡是一种自噬现象。口服补充N乙酰神经氨酸、N乙酰甘露糖胺和唾液乳酸等可在一定程度上延缓病程进展，但仍需大规模临床试验进一步证实。
Welander远端型肌病（WDM）：WDM是最早报道的远端型肌病之一，为常染色体显性遗传，目前报道主要局限在波罗的海周围，属于创建者突变（foundermutation），致病基因定位于2p13。近期瑞典的Hackman等和芬兰的Klar等，确定WDM的致病基因为T细胞细胞内抗原1（TIA1），该基因热点突变为单一核苷酸的错意突变（p.EK），TIA1编码的蛋白有调节RNA的剪接和翻译的用。推测突变可导致TIA1活性下降，影响细胞对氧化应激的适应能力并导致异常蛋白在细胞内堆积，进而影响细胞功能。该病通常于40～60岁起病，显著晚于DMRV/HIBM，以四肢远端伸肌受累为主，临床主要表现为双手活动笨拙和行走跨域步态，也可近端无力，但始终伴有四肢远端肌肉受累。肌肉核磁检查显示骨骼肌受累范围往往大于临床，在选择性胫骨前肌、趾长伸肌受累的同时，还出现腓肠肌和大腿后组肌群受累，而此时患者并无腓肠肌和大腿肌肉无力的临床表现。WDM可出现感觉异常，以四肢远端痛温觉减退为主，腓肠神经活检证实存在小有髓纤维（A-δ）数量的减少。肌活检示以肌源性改变和镶边空泡为特征。电镜见肌原纤维排列混乱、丢失和自噬小体出现。该病病程进展缓慢，一般不影响正常寿命。
Laing远端型肌病（LDM）：年首次提出，为常染色体显性遗传，年确定其致病基因为MYH7，该基因编码慢β肌球蛋白重链。我国目前尚无相关病例报道。LDM与家族性肥厚性心肌病、myosin沉积型肌病属于等位病变，不同的是LDM的突变位于MYH7基因的C端，即编码肌球蛋白尾端的区域。推测上述突变一方面影响肌球蛋白重链尾端的螺旋结构，导致肌球蛋白重链的二聚体化障碍；另一方面重链尾端突变干扰了肌球蛋白与Titin、M-蛋白的相互作用。LDM起病较早，从出生至20岁均有报道，早期选择性累及胫前肌及趾长伸肌，出现特征性大足趾下垂的表现。随病情进展，可逐渐累及手指伸肌和胸锁乳突肌，其中胸锁乳突肌受累而颈部其他肌群不受累具有一定特征性，个别患者出现腓肠肌假性肥大。其病程进展缓慢，仅个别报道可累及近端肌肉并导致活动能力丧失。肌活检示主要表现为肌纤维比例失调。因MyHC选择性在Ⅰ型肌纤维中表达，所以Ⅰ型纤维直径普遍偏小，一般在病程较长的患者中可见镶边空泡。个别报道提示肌纤维内可见胞质体，与肌原纤维肌病（MFM）相似。该病与UDD和WDM最主要的区别在于发病年龄，后两者发病多在35岁以后。
UDD远端型肌病：又称胫前肌型肌营养不良（tibialmusculardystrophy，TMD）,年首次报道，患病人群主要集中在芬兰，为常染色体显性遗传，致病基因定位于2q31，同WDM一样属于创建者突变，致病基因为TTN，编码大分子的肌节蛋白-titin蛋白。迄今为止，报道的所有突变均位于该基因C端的Meｘ5-Meｘ6外显子区（编码M线区），为杂合突变，可能的机制为破坏了titin蛋白的信号区，干扰其与其他蛋白间的相互作用，而该部位的纯合突变可导致LGMD2J。该病35岁以后起病，以足踝背屈无力及小腿前组肌群萎缩为主要表现，进展较慢，极个别情况下，可累及其他肌群使活动能力丧失。早期肌活检可见肌纤维萎缩及特征性镶边空泡形成，可伴有核内移、坏死和再生等其他肌源性损害。因该病患者就诊需求不强，一般就诊时患者的肌活检示多数已达到晚期改变，即以脂肪替代为主。肌电图提示胫骨前肌肌源性损害而未受累及的肌群肌电图多正常。由于myosin和titin蛋白之间的密切关系，LDM与TDM临床表现十分相似，两者的鉴别点在发病年龄。而就起病年龄及临床表现而言，TDM需与WDM相鉴别。Mahjneh等通过肌肉核磁分析，发现TDM受累肌群局限，少有下肢后组肌群受累者，而WDM在无临床症状时，仍可出现下肢后组肌群如半腱肌、半膜肌、股二头肌等肌肉受累，且多数病例总结报道TDM基本不出现或很晚出现上肢受累。
眼咽型远端型肌病（OPDM）：我国有少数家系报道。该病为常染色体显性或隐性遗传，目前仍未确定其致病基因。20～40岁起病，病初5年以眼睑下垂及各种形式的眼外肌麻痹为主，5年后可逐渐出现面肌无力、吞咽和构音障碍及肢体远端无力，随病情进展可累及近端，无力情况可不对称，少数可累及呼吸肌从而影响生存期，偶有心肌受累表现为扩张性心肌病者。肌活检示以慢性肌源性改变及镶边空泡为主要特征。电镜可见自噬空泡。部分患者肌电图可见强直样放电，需与强直性肌营养不良１型相鉴别，但强直性肌营养不良较少出现眼外肌麻痹，有助于鉴别。最终诊断需依赖临床表现、肌肉病理特点及基因检查除外其他病变。这一组肌病，在病理上无显著特异性，但根据不同肌病的发病年龄及肌群受累特点，可有助于缩小拟诊范围，从而进行相对有针对性的基因检测来协助诊断。
文献来源：
中华神经科杂志年6月第47卷第6期
作者：李秀丽 陈琳 刘智（中国医医院神经内科）
（未完待续）
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