遗传性运动感觉性神经病(hereditarymotorsensoryneuropathy，HMSN)又称Charcot-Marie-Tooth病(CMT)。根据临床和神经电生理以及遗传方式的不同，CMT可分为多种亚型：常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传及X连锁遗传(CMTX)[1]。根据不同的临床表型及基因定位，CMTX又分为CMTXl~5个亚型，其中以CMT1X最多见，约占90%。少数CMT1X患者可合并出现发作性脑部症状，并伴有可逆性脑白质病变，症状可反复发作，致病基因为负责编码神经细胞缝隙连接的缝隙连接蛋白β1(gapjunctionprotein-beta，GJB1)基因[2]。文中对经基因确诊的合并发作性脑部症状的CMT1X患者及中国文献报道的其他类似患者的临床影像特征进行总结，并结合国内外文献进行分析。
临床资料研究对象收集医院医院诊治的3例经基因确诊的合并发作性脑部症状的CMT1X患者的临床和影像学资料。
病例1住院号×××，男性，15岁。因“发作性右侧肢体无力，言语不清半天”于-08-18入院。
1.现病史：患者15d前突发右上肢远端麻木无力，30min后累及右下肢，伴失语。上述症状于10h内完全缓解。3周前有感冒史。运动发育正常，无家族史。
2.体格检查：脑神经(-)，抬头肌力5级，四肢肌力5级，腱反射(+)，病理征(-)，感觉共济佳，高弓足。
3.实验室检查：血常规、肝功能、肾功能、电解质、甲状腺功能：均正常。腰穿：常规生化正常，IgGindex+寡克隆带正常。红细胞沉降率U·mL-1(正常值U·mL-1)，抗双链去氧核糖核酸(deoxyribonucleicacid，DNA)抗体(+)，C反应蛋白(C-reactionprotein，CRP)，类风湿因子(rheumatoidfactor，RF)，抗核抗体(antinuclearantibody，ANA)，抗可提取性核抗原(elutablenuclearantigen，ENA)抗体，抗中性粒细胞胞质抗体(antineurtrophilcytoplasmicantibody，ANCA)均(-)。
4.辅助检查：肌电图提示多发性周围神经损害肌电改变，运动神经轻度髓鞘损害，左侧尺神经运动传导速度(motornerveconductionvelocity，MCV)42.3m·s-1，波幅6.3mV，正中神经MCV47.8m·s-1，波幅4.4mV，胫神经MCV44.5m·s-1，波幅8.8mV，左侧尺神经感觉传导速度(sensorynervesconductionvelocity，SCV)47.8m·s-1，波幅7.4μV，正中神经SCV50.8m·s-1，波幅8.0μV，左侧腓肠神经SCV50.0m·s-1，波幅22μV(表1)。
5.影像学检查：头颅MRI(图1A~D)提示双侧额顶叶及胼胝体异常对称信号；弥散加权成像(DWI)，见图1A、B，呈高信号；表观弥散系数(ADC)呈低信号，见图1C、D。
表13例患者肌电图结果
注：MCV=运动传导速度，CMAP=复合肌肉动作电位；SCV=感觉传导速度，SNAP=感觉神经动作电位；NP=未引出
图1病例1和病例3患者头颅MRI图
注：A~D为病例1头颅MRI，DWI(A，B)呈高信号，ADC(C，D)呈低信号。E~H为病例3头颅MRI，DWI(E，F)呈高信号，ADC(G，H)呈低信号
病例2住院号×××，男性，33岁。因四肢远端无力13年于-01-10入院。
1.现病史：患者20岁起出现四肢远端无力，表现为持筷、系纽扣困难，症状进行性加重，逐渐影响近端，下楼、下蹲起立困难。23岁时曾有发作性失语、右侧肢体无力，症状持续2h后缓解，运动发育史正常，无家族史。
2.体格检查：脑神经(-)，抬头肌力5级，双上肢肌力5级-5级-4级-2级，腱反射(+)，双下肢肌力5级-5级-3级-2级，腱反射未引出，双踝位置觉减退，双手双小腿萎缩明显，共济可，闭目难立征(+)。高弓足。
3.实验室检查：血常规、肝功能、肾功能、电解质、肌酶、甲状腺功能均正常。红细胞沉降率U·mL-1，RF、CRP、ANA、ENA、抗心磷脂抗体(anticardiolipinantibody，ACA)，抗线粒体抗体(antimitochondrialantibody，AMA)，ANCA均正常。
4.辅助检查：肌电图提示多发性周围神经损害，运动和感觉神经轴索伴髓鞘损害改变，右侧尺神经MCV38.6m·s-1，波幅0.9mV，正中神经MCV31.6m·s-1，波幅1.3mV，胫神经MCV25.5m·s-1，波幅0.04mV。右侧尺神经SCV38m·s-1，波幅0.9μV，正中神经SCV41.8m·s-1，波幅1.3μV，右侧腓肠神经SCV32.8m·s-1，波幅1.6μV(表1)。脑干听觉诱发电位(brainstemauditoryevokedpotential，BAEP)提示左耳Ⅰ~Ⅴ波、右耳Ⅰ~Ⅲ波峰间潜伏期均延长，伴Ⅳ波波幅降低，提示听觉神经通路脑干损害。
5.影像学检查：头颅MRI平扫未见明显异常。
病例3门诊患者，男性，20岁。因“四肢无力10年余，发作性口角歪斜，言语不清3次”于-08-01来院就诊。
1.现病史：患者15d前反复出现发作性口角歪斜3次，喝水后左侧口角有水漏出，每次持续1~1.5h。患者自幼走路易跌倒，小学时有握笔费力，初中走路姿势出现异常，脚跟脚尖行走困难，蹲下站起尚可。
2.体格检查：神清，气平，对答切题，口角不歪，伸舌居中，弓形足，垂状趾，脚跟脚尖行走不能，双上肢肌力5级-5级-5级-4级，双下肢肌力5级-5级-4级-3级，Romberge征(+)。
3.实验室检查：血常规、肝功能、肾功能、电解质均未见异常；ANA、自身抗体、ANCA均(-)；脑脊液常规+生化未见异常。
4.辅助检查：肌电图提示多发性周围神经损害肌电改变，运动和感觉受累，轴索为主，伴髓鞘受累，左侧尺神经MCV及波幅未引出，正中神经MCV34.7m·s-1，波幅1.9mV，胫神经MCV37.5m·s-1，波幅2.6mV。左侧尺神经，正中神经及腓肠神经SCV，波幅均未引出(表1)。
5.影像学检查：头颅MRI(E~H)提示双侧放射冠区脑白质及胼胝后部异常对称信号，DWI(图1E，F)呈高信号，ADC(图1G，H)呈低信号。
基因检测签署知情同意书后抽取患者静脉血2mL抗凝，离心柱法(试剂盒购自天根生物，中国)提取基因组DNA。根据参考文献[3，4]针对GJB1的1个外显子合成引物，上游5’-TCCTCCATGCGTAACTTAAT-3’；下游5’-TTCATCACCTTCCTTAGGAC-3’。聚合酶链反应(polymerasechainreaction，PCR)体系25μL，Taq酶扩增，退火温度55oC，共循环32次。1.2%琼脂糖电泳鉴定PCR扩增产物。PCR产物纯化后直接测序。所有产物均进行正反双向测序(华大基因，中国)。
结果3例基因检测结果检测发现3例患者均存在GJB1基因突变：病例1(图2)为c.GT(p.TrpCys)；病例2(图3)为c.GA(p.GluLys)；病例3(图4)为c.GA(p.*serext*51)。病例1和病例2为已报道突变位点[5，6]，病例3为终止密码突变，尚未有相关报道。
中国文献检索的合并发作性脑部症状CMT1X患者资料分析图2病例1GJB1第2号外显子PCR扩增片段正向测序图3病例2GJB1第2号外显子PCR扩增片段正向测序图4病例3GJB1第2号外显子PCR扩增片段正向测序搜索万方、知网、Pubmed数据库共收集了5例中国文献报道的合并发作性脑部症状CMT1X患者的文献。
将中国已报道的5例有发作性脑部症状CMT1X患者以及本研究的3例患者的临床表现及基因型进行总结(表2)。自7年以来总共报道8例患者[7~9]，均为男性，发病年龄在9~23岁，发作性脑部症状包括言语障碍，肢体无力，吞咽障碍，口角歪斜等，周围神经病理(3/8例)均提示轴索受损，肌电图(4/8例)提示明显波幅下降，伴或不伴传导速度轻度减慢，头颅MRI(6/8例)提示双侧对称白质异常信号，其中2例患者有脑干听觉诱发电位异常表现。
表28例CMT1X患者的临床表现及突变位点总结[7~9]注：年龄=出现中枢神经系统(CNS)症状的年龄；P1~5为中国文献已报道的病例讨论CMT是一类少见的神经系统疾病。临床发病率大约为1/。在近期的一项对例CMT患者进行的研究分析中，CMT1X仅次于常染色体显性遗传的CMT1A(占55%)，占15.2%[10]。
CMT1X的责任基因GJB1在年被发现，编码缝隙连接蛋白32(connexin32，CX32)[11]。既往的8个CMT1X家族的研究证明，GJB1位于X染色体上。迄今为止，已经发现了超过种GJB1基因突变[12]。
CX32隶属于脊柱动物中高度保守的蛋白家族，形成缝隙连接。髓鞘神经膜细胞中表达CX32，形成了髓鞘间的缝隙连接，为小分子和离子的扩散提供了髓鞘间的通道。在少突胶质细胞中CX32同样表达，参与了少突胶质细胞和星形胶质细胞间的连接耦合[13]。CX32对于髓鞘的形成起重要作用。在另一种由GJA12基因突变而使少突胶质细胞中的缝隙连接蛋白47(CX47)功能缺失的疾病中，儿童因髓鞘形成不足而发展成脑白质病[14]。
CMT1X呈X连锁半显性遗传，男女均可发病，多见儿童或青少年起病，亦可见成年起病者。以往报道中女性少见，且临床表型相对较轻[15]。CMT1X的周围神经病变与其他CMT类似，在最初发病的20年内，主要表现为长度依赖性的运动神经受损，感觉神经的受损程度轻重不一，同时可伴有腱反射减弱或消失，足部畸形(包括高弓足和垂状趾等)[1]。神经电生理和神经病理提示轴索受损可合并脱髓鞘病变[8]。
合并发作性的脑部症状是CMT1X的特征性表现[10，16]，发作时的临床症状包括肢体无力、吞咽困难、失语或构音障碍、共济失调和面瘫等。研究表明，不同年龄患者的临床特点略有不同，Al-Mateen等[16]总结了20例CMT1X合并发作性脑部症状的患者，发现1例26岁男性患者出现的不典型中枢神经系统症状持续了2周，其余19例相对更年轻的患者症状均在3d以内恢复。另有报道1例44岁CMT1X男性患者，出现了永久性的中枢神经系统症状，头颅MRIT2序列可见脑桥异常信号并伴强化[17]。因而认为，年轻患者往往出现可逆性而短暂的中枢神经系症状；而年龄大的患者症状缓解的时间会比较长，甚至出现不可逆的神经系统损害[16]。
本研究报道的3例患者均为男性，3例患者出现发作性脑部症状的年龄分别为15岁、23岁和20岁；症状包括失语和言语不清、肢体无力、面瘫，症状完全缓解时间分别为10h、2h和10min；3例患者均无明显后遗症状。3例患者在发病时均有周围神经受累的临床症状和体征，包括四肢远端无力、肌肉萎缩、弓形足和垂状趾等。3例患者的神经电生理均有明显异常，病例1为轻度髓鞘损害，病例2和病例3均提示明显轴索合并脱髓鞘损害。
检索文献收集的中国文献报道的5例类似患者同样为男性，均于儿童及青年期起病；5例患者出现发作性脑部症状的年龄为9~13岁，年龄相对较小；除言语障碍，肢体无力及面瘫外，另有吞咽困难，症状完全缓解时间最短10min，最长持续20h，均无明显后遗症。就诊时均有明显周围神经受累的临床症状和体征，除1例患者未行肌电图检查，余4例患者的神经电生理均异常，其中2例提示明显轴索损伤，2例提示轻度脱髓鞘损伤。其中3例患者行周围神经活检，病理均提示明显轴索损伤。
总结8例患者资料，表明CMT1X在中国患者的发病年龄较早，见于儿童、青少年及青年，出现的发作性脑部症状均可自行缓解。肌电图提示重度轴索损伤及轻度髓鞘损伤，周围神经病理发现轴索损伤支持CMT1X诊断。
为何GJB1基因突变在CMT1X中导致可逆性的中枢神经系统病变目前原因不明。可能与少突胶质细胞和星形胶质细胞之间缝隙连接处的通讯中断、细胞间的分子、离子通道扩散障碍导致的细胞间液体弥散障碍有关。该设想可以解释CMT1X患者在急性期的头颅MRI出现弥散受限表现[13]。Al-Mateen等[16]发现超过半数患者头颅MRI提示弥散受限[16]。Abrams等[18]认为CMT1X的发病机制与线粒体的功能障碍有关。CX32的缺失使神经胶质细胞间连接减少，导致轴索细胞外钾离子增多去极化，线粒体需求急剧增多，引发功能障碍。患者的头颅MRI异常信号多累及胼胝体压部，与双环己酮草酰二腙*性作用易引发的线粒体功能障碍类似，推测与这些部位的线粒体功能薄弱有关[19]。
CMT1X患者的头颅MRI可表现为双侧对称性脑白质病变，病灶多位于脑室周围和胼胝体压部。Wang等[6]总结了74例CMT1X合并中枢神经系统症状患者，其中仅4例患者头颅MRI未见异常，22例患者未提及MRI检查，余48例患者均可见异常白质信号。急性发作期患者的头颅MRI呈现长T1、长T2病灶，DWI和FLAIR呈高信号，ADC呈低信号，增强后无明显强化[20]。患者也可能仅存在脑干诱发电位或体感诱发电位的异常，但无MRI的异常表现[10]。目前研究认为，在发作期及发作后1周内患者头颅MRI提示双侧对称性脑白质病变，侧脑室旁及胼胝体压部明显，符合以上特征。P5和本病例2头颅MRI未发现异常，但脑干听觉诱发电位存在异常，提示中枢受累。头颅MRI未见异常可能与检查时间不在发作期有关。
Sato等[21]对CMT1X患者的头颅MR波谱(MRS)、弥散张量成像(DTI)进行了随访分析，发现患者的MRS在急性期有N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)下降，随着时间推移，NAA值逐渐上升。由于NAA值主要反映神经元及轴索损伤，而神经元损伤为不可逆性，CMT1X患者出现的可逆性脑白质病变实际上是一个可逆性的轴索损伤，但仍需进一步验证。
已发现的CMT1X突变类型包括点突变、移码突变和缺失突变。Takashima等[22]发现缺失突变患者的症状仅表现在周围神经系统，而其余类型突变则往往累及中枢神经系统。本研究2例已知点突变患者均累及中枢神经系统。在以往的报道中，p.TrpCys病例提示为中等程度的脱髓鞘型周围神经病，与本病例1相符；p.GluLys病例报道出现早期听力下降，并未有类似发作性脑部症状描述，无头颅MRI异常，但脑干听觉诱发电位存在异常[6，22，23]，与本病例2症状类似。
总之，在临床工作中若患者表现为发作性脑部症状且合并周围神经病，则应高度警惕CMT1X可能，需进一步行电生理和基因检测。其中枢神经系统症状除个别患者呈持续性外，大多数可以自愈，因而不需要特殊治疗[6，8]。
参考文献（略）
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