越来越多的证据支持针对IBD的细胞因子，可以有效控制炎症。细胞因子作为“可溶性配体”中的一种，已成为继酶和受体之后蛋白质治疗药物开发的第三个主要目标。
与用于IBD治疗的传统药物靶标（例如受体）相比，至少有三个因素导致可溶性配体作为药物靶标的重要性日益提高。首先，细胞因子是主要的可溶性配体，其靶向性已在IBD患者中证明有效。其次，可溶性配体比受体更易接近，受体嵌合在细胞膜中，并具有复杂的三级膜结构。最后，以膜结合形式存在的某些潜在靶蛋白可在切割后变得可溶，为干预IBD的治疗提供了更多机会。
IBD治疗的最终目标是通过实现临床，患者报告或内镜检查缓解来改善患者的生活质量。恢复IBD患儿的正常生长并消除其并发症也很重要。但是，由于表型和疾病严重程度存在明显的异质性，因此很难预测症状和对治疗的应答情况。
在过去的二十年中，随着生物药剂的发展和应用，IBD的治疗策略，特别是中重度IBD，发生了巨大的变化。与传统药物相比，生物制剂在IBD的治疗中具有更高的功效。它们显示出更多的肠道特异性作用，并且总体上对全身免疫的影响较小，从长期来看，它们已成为可靠的治疗方法。从以抗肿瘤坏死因子（TNF）药物为代表的基于抗体的疗法可以明显看出，可溶性蛋白配体（例如炎性细胞因子）已成为重要的药物靶标。
在过去的二十年中，以抗TNF-α单克隆抗体（mAb）为代表的一大批可溶性配体靶向药物显着改善了IBD患者的缓解和维持疗效。第一种用于治疗IBD的生物药物是英夫利西单抗，它于年获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准。自年以来，已确认23种独特的配体（包括炎症细胞因子，趋化因子和生长因子）是有效靶点用于IBD药物设计。
根据数据库粗略分析，在IBD研究中靶向的各种配体中，细胞因子占82.76％（24/29），其余目标包括趋化因子和其他可溶性配体占17.24％（5/29），提示靶向细胞因子仍是现阶段最深入，最广泛的研究方法。
靶向可溶性配体的生物药物在IBD和大肠癌（CRC）治疗中的趋势
当前，炎性细胞因子是靶向治疗的主要可溶性配体，靶向可溶性配体的二十种药物已被批准用于IBD的临床治疗（图1）。最新批准的生物药物制剂是乌司奴单抗（UST），它与可溶性细胞因子IL-12和IL-23结合。
在强生公司年发布的财报中，喜达诺（乌司奴单抗）市场表现异常强悍，创收达到77.07亿美元，-年的复合年均增长率达到了34.7%。
年报告的前20个目标的财务数据显示，TNF是最具有价值的药物，年至年的总销售额为亿美元。根据年欧洲一项基于人群的研究显示，用于治疗IBD患者的生物制剂支出随着疾病持续时间而稳步增长，第五年CD达到73％，UC达到48％。在患有严重疾病且对传统疗法应答不足的IBD患者中使用生物药物被认为具有成本效益。
肿瘤坏死因子超家族及其靶向药物大量研究证明TNF-α在IBD的发病机理中，特别是CD中起着重要作用。这些发现已经在结肠炎的各种实验模型中得到了重复。TNF-α通过几种不同的机制导致粘膜刺激，包括破坏肠屏障，诱导上皮细胞凋亡以及诱导和分泌白细胞，巨噬细胞，金属蛋白酶和其他炎性因子，例如IL-1，IL-6和粘附分子。
目前已经批准了四种抗TNFmAb用于IBD治疗：英夫利西单抗，阿达木单抗，赛妥珠单抗和戈利木单抗。IFX是一种嵌合免疫球蛋白G1mAb，于年被FDA首次批准用于治疗中度至重度活性CD和UC的患者。它对TNF-α具有高亲和力，同时针对可溶性和跨膜配体，并中和其在IBD中的生物学活性。在对5-氨基水杨酸或皮质类固醇疗法无应答的IBD患者中，IFX不仅可以诱导并维持临床缓解，而且可以促进粘膜愈合。
两项多中心，随机，双盲，安慰剂对照研究表明，诱导8周后，接受IFX的患者比接受安慰剂的患者表现出临床缓解。接受5或10mgIFX的患者分别达到69％和61％的临床反应。在ACT2试验中获得了相似的结果。在第30周和第54周的评估中也看到了类似的趋势。此外，在另一项为期五年的临床研究中，IFX显着降低了小儿CD的术后复发率。
TL1A（也称为TNFSF15）是靶向抗TNF治疗的另一种配体。
PF-是靶向TL1A的完全人类免疫球蛋白G1mAb。克里斯托弗等进行的I期研究支持了对IBD和其他一些炎症性疾病患者进行PF的进一步研究。
肿瘤坏死因子超家族及其靶向药物
白介素及其靶向药物针对白介素的药物的开发提供了一些优于抗TNF药物的优势。靶向IL-12/IL23的Ustekinumab（UST）已在许多国家/地区获得批准，在治疗IBD患者的功效和安全性方面均优于IFX。针对IL-6，IL-18和IL-21的药物也非常有效。
IL-12是由p35和p40亚基组成的I型异二聚体细胞因子。IL-12p40亚基还可以与特定的IL23p19亚基结合形成密切相关的细胞因子IL-23。IL-12和IL-23主要由活化的树突状细胞，单核细胞和巨噬细胞分泌。在IBD的早期阶段，IL-12是主要的含p40的细胞因子，而不是IL-23。它主要诱导Th1细胞分化，激活巨噬细胞并诱导IFN-γ的产生。IL-23依赖性炎症反应通过诱导Th17表型，促进了疾病的慢性并促进了多种炎症因子的分泌。已经发现IL-12/IL-23的表达在IBD中显着增加。
炎症性肠病（IBD）中的可靶向细胞因子网络和其他可溶性配体
UST是通过重组人IL-12免疫人类免疫球蛋白（hu-Ig）转基因小鼠而产生，与可溶性细胞因子IL-12和IL-23结合并阻断其与受体的结合。它于年在美国和年在欧洲被批准用于中重度CD。欧洲药品管理局和FDA分别于年9月和年10月批准了中至重度UC。UST于年6月在中国正式启动，并于年获得批准，用于治疗对传统疗法或TNF-α拮抗剂应答不足或不耐受的CD成人。
在两项为期8周的诱导试验（UNITI-1和UNITI-2）和一项为期44周的维持试验（IM-UNITI）中收集了中度至重度CD的UST的临床疗效和安全性数据，总共治疗52周（Feagan，etal。，）。这些是对抗TNF或常规疗法无效的患者进行的双盲，安慰剂对照试验。静脉UST对诱导治疗有反应的患者能显着提高缓解率并保持缓解。在三个试验中，所有治疗组的严重不良事件和严重感染率相似。还研究了治疗开始2周内UST血清浓度与CD疾病缓解之间的关系。静脉输注1小时后的UST血清浓度被认为是预测CD患者内镜缓解的最合适的标志。UST对中度至重度活动性UC患者的诱导和维持缓解也有效。UNIFI试验评估了UST在中重度UC患者的8周诱导和44周维持研究中的作用。与安慰剂组相比，接受UST剂量为mg或6mg/kg的患者在第8周显示出明显的临床缓解。
整合素和选择素在免疫细胞归巢中的作用
淋巴细胞归巢是IBD中粘膜炎症和组织损伤的原因之一。如图2（左下图）所示，淋巴细胞主要通过与肠道内皮细胞表达的MAdCAM1结合的α4β7整联蛋白异二聚体进入肠道。在动物研究和临床试验中，通过阻止α4β7整合素与MAdCAM1的结合来抑制淋巴细胞归巢，可同时抑制UC和CD。但是，同样需要担忧的副作用诸如进行性多灶性白质脑病和手术部位感染的风险增加等不良问题仍然存在。
除α4β7整联蛋白外，mAbPF-对其配体MAdCAM1的靶向也具有潜力。在II期，随机，双盲，安慰剂对照试验中，PF被证明对中度至重度UC患者安全且耐受良好。除α4β7整联蛋白外，其他可溶性形式的粘附分子（配体/蛋白质），如选择蛋白（图3，右上图）和趋化因子信号通路也已被靶向用于IBD治疗。在Ajdukovic等人的一项研究中，与健康受试者相比，UC患者的血清sPSGL-1浓度更高，抗PSGL-1抗体可显着减轻UC症状。但是，由于目前可用的证据有限，尚未确定PSGL-1在IBD发病机理中的明确作用。
总结根据临床研究的结果，可溶性配体可能已成为抗IBD药物开发的最有希望的目标。具体而言，以TNF-α和IL-12/23为代表的靶向炎性细胞因子的抗体在IBD治疗中取得了很大进展。除了这些生物药物外，找到一些靶向可溶性配体（例如sEH）的口服活性小分子也非常有潜力，这些小分子在动物或临床研究的IBD治疗中也显示出一些临床获益。总之，可溶性配体是第三大药物靶标类别，靶向它们的药物在治疗IBD方面具有很大的潜力。
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