《实用简明儿童肝脏病学》共分49章，对儿童肝脏的生长发育特点、肝病的共同发病机制、*疸、肝功能异常等进行了归纳。从儿童感染性、免疫性、代谢性、先天性等方面，对共计约40余种儿童肝病进行了系统地阐述。
该书专业性较强，较适合肝病科医师，尤其适合青少年肝病专科医师等参考阅读，也可为儿科医师、内科医师等提供更多儿童肝病相关的背景知识，开拓临床诊治思路。
本文摘自第24章，主要对糖原累积病诊治要点进行梳理。
糖原累积病（Glycogenstoragedisease，GSD）是由于先天性酶缺陷所造成的糖原分解、糖酵解、葡萄糖释放和糖原合成障碍的一组代谢疾病。已经证实糖原合成和分解代谢中至少需要十余种酶，据此将GSD共分为15型，见表24-1。这类疾病的共同生化特征是糖原代谢异常，多数疾病可见到糖原在肝脏、肌肉、肾脏等组织中贮积量增加。根据临床表现和受累器官将GSD分为肝和肌GSD。
导致肝功能异常的先天性糖代谢异常主要包括GSDⅠ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ型，Ⅲ型可同时有肝脏和肌肉受累。这些患者的临床表现包括不同程度的低血糖、酸中*、生长发育落后和肝功能异常。仅凭临床症状难以区分，而糖原含量、酶活性检测及基因检测是确诊的必要条件。本章主要介绍Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型。
一、GSDⅠ型
定义
GSDⅠ型是由于葡萄糖-6-磷酸酶系统缺陷所致的糖原代谢障碍性疾病，分为GSDⅠa和GSDⅠb两种亚型。GSDⅠa亚型因葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase,G6PC）催化亚单位先天性缺陷所致；GSDⅠb亚型因葡萄糖-6-磷酸酶转运体（glucose-6-phosphatasetransporter,G6PT）缺陷所致，为常染色体隐性遗传性疾病。
流行病学
GSDⅠ型的活产儿中发病率约为1:，约占肝GSD的30%，是肝GSD中最常见类型。其中GSDⅠa型约占80%，GSDⅠb型约占20%。
发病机制
G6PC和G6PT均为细胞内质网膜蛋白，G6PT可将葡萄糖6磷酸从细胞胞质转运到内质网腔，并被G6PC分解成葡萄糖和磷酸。G6PC是糖异生和糖原降解的限速酶。两者对维持血糖稳定均发挥重要作用。
G6PC和G6PT先天性缺陷使糖原仅能分解到G6P水平，糖异生途径也受阻。当外源性葡萄糖消耗殆尽时，血糖水平迅速下降，血糖降低使升糖激素分泌增多，过多的G6P转化为丙酮酸的旁路亢进，丙酮酸继续酵解产生大量乳酸；其次患者单糖和双糖利用障碍，单糖和双糖通过旁路代谢为乳酸，导致高乳酸血症。长期高乳酸血症可导致生长迟缓。另一方面，低血糖使脂肪大量动员，脂肪分解的中间代谢物乙酰辅酶A、丙酮、游离脂肪酸等升高，导致高脂血症、脂肪肝等。G6PC的底物G6P堆积使戊糖代谢旁路活跃，产生过量嘌呤，嘌呤分解产生大量尿酸；同时体内其他有机酸如乳酸、丙酮酸等异常增多对尿酸在肾小管上皮的主动分泌存在竞争性抑制，两方面因素导致高尿酸血症。长期高尿酸血症可对肾脏造成损害。
遗传学
GSDⅠa型致病基因G6PC位于17q21，长约12.5kb，含5个外显子，编码含个氨基酸36kD的蛋白，共有9个跨膜单位。至今已报道的G6PC突变达种，中国人最常见突变是c.G＞T（56.3％～57％）和c.G＞A（12.1％～14％）。
GSDⅠb型致病基因G6PT位于11q23，约4.5kb，含9个外显子，编码个氨基酸37KD蛋白，10个跨膜亚单位。已报道的G6PT突变种，中国人最常见的突变是c.C＞T，和c.G＞A。
临床表现
主要表现为婴幼儿期起病的生长发育落后、肝脏肿大、空腹低血糖、高脂血症、高尿酸血症、高乳酸血症等。GSDIb患者还可因中性粒细胞数量减少和功能障碍而出现反复感染和炎症性肠病等表现。腹部膨隆、生长迟缓、低血糖抽搐、反复鼻出血、腹泻和呕吐为儿童患者主要就诊原因。查体可见身材矮小和肝脏明显增大、娃娃脸。严重的低血糖和严重的肝肿大是该疾病最显著的特征。多数患者喜食淀粉类食物，而且食量大。GSDI型无肝硬化或肝功能衰竭。肝脏腺瘤是GSDIa型最常见的并发症，多于青春期发现，部分癌变。GSDIa型至成人期可能发生痛风性关节炎、肝脏多发腺瘤、肾功能衰竭等。GSDⅠb型患者除以上表现外，常出现反复感染伴中性粒细胞减少、口腔溃疡、炎症性肠病、肛周溃疡、关节炎和脾大等。
辅助检查
1.血液检查：
空腹低血糖，代谢性酸中*，高乳酸血症，高尿酸血症和高脂血症、转氨酶升高，肝功能异常。GSDⅠb型患者除以上改变外，还有反复或持续外周血白细胞和中性粒细胞减少。
2.影像学检查：
1）腹部超声/CT：肝脏体积增大、弥漫性病变或有脂肪肝样改变。可见单发或多发性肝腺瘤，为形态规则的低回声或中高回声，可伴有钙化灶。肾脏体积增大，可伴弥漫性病变、回声增强、皮髓质分界不清和肾或输尿管结石。
2）心脏超声：少数患者可有心脏超声异常，包括左房增大，左室后壁轻度增厚，二尖瓣前叶增厚伴关闭不全，合并房间隔缺损和肺动脉高压等。
3）肝组织活检：肝组织可见HE染色的空泡变性，PAS染色阳性物增多，可有广泛脂肪沉积，电镜见胞质糖原增多。
4）酶活性测定：组织酶活性降低，糖原含量增加但糖原结构正常。
5）基因分析：对G6PC或G6PT基因检测，检测方法包括Sanger测序、GSD基因二代测序和全外显子分析等。
诊断
GSDⅠ型的诊断需要结合临床表现、实验室检查及基因检测综合判断。主要诊断依据是肝脏肿大、空腹低血糖、高乳酸血症、高尿酸血症、高脂血症，次要诊断依据是生长迟缓、娃娃脸、中心性肥胖、腹泻、反复鼻出血。初诊为GSDⅠ型的患者结合有无粒细胞减低和反复感染分为Ⅰa型和Ⅰb型。发现G6PC或G6PT基因2个等位基因致病突变有确诊意义。
治疗
GSDⅠ型治疗原则是维持血糖在正常范围，抑制低血糖所继发的各种代谢紊乱，减少或延迟严重并发症的发生，提高患者生活质量。主要为饮食治疗，通过增加进餐次数维持血糖水平正常。
1.饮食治疗：
摄入热量不足将不足以纠正低血糖和代谢紊乱，而治疗过度则导致糖原过度负荷、肝大、高脂血症和肥胖。膳食结构上碳水化合物需占总能量的60%～65%，蛋白质供能占10%～15%，脂肪摄入占20%～30%，以亚油酸等不饱和脂肪酸为主。应该限制乳糖、果糖、蔗糖等摄入，但仍应补充适量水果和乳制品满足生长发育所需。
饮食治疗主要通过增加进餐次数维持血糖水平正常。只要维持血糖水平正常，高乳酸血症、高脂血症、高尿酸血症可以明显改善，并发症风险也大大降低。糖摄入不足则不能纠正代谢紊乱，导致生长迟缓；而补充过多则加重肝糖原累积、肝大、高脂血症和肥胖。因此需要根据生化代射水平和实时监测血糖水平，制订个体化治疗方案。年，Chen等提出采用生玉米淀粉(uncookedcornstarch,UCS)的饮食疗法，使患者生活质量有明显改善。婴儿期可每2～3小时母乳或麦芽糊精按需喂养，也可胃管持续鼻饲葡萄糖或者采用胃导管法将葡萄糖或葡萄糖聚合物通过胃微造瘘口注入胃肠道，9～12个月后可逐渐改用生玉米淀粉替代麦芽糊精。幼儿期：UCS每次1.6g/kg，间隔4～6小时一次。学龄前和学龄期：UCS每次1.7g/kg～2.5g/kg，4～6小时一次。成人：UCS1.7g/kg～2.5g/kg，睡前一次。白天可釆用多餐饮食法，夜间可口服2～3次UCS。小于6月龄患儿因胰淀粉酶尚未成熟推荐胃导管法治疗方法，但需行胃微造瘘术，易并发感染，故GSDⅠb宜口服UCS为主。GSDⅠa和GSDⅠb患者出现发热、腹泻、呕吐时，需增加外源性葡萄糖摄入维持血糖浓度，经静脉滴注疗效更佳。GSDⅠ患者对空腹耐受性低，进食间隔时间延长或过度动都可能导致急性代谢紊乱，处理原则是尽快恢复血糖水平和纠正酸中*。
血糖管理：目标为餐前或空腹3～4小时血糖3.9mmol/L～5.6mmol/L（70mg/dl～mg/dl）。生玉米淀粉：建议1岁左右开始添加，每次1.6g/kg～2.5g/kg，以1:2比例与凉白开水混合，每3～6小时1次。
2.辅助治疗：
辅助治疗包括补充维生素、钙、铁等，即使饮食治疗很到位，高乳酸血症、高甘油三酯血症、高尿酸血症仍可存在。因此需要结合其他治疗措施改善症状。
1）高脂血症：首先要控制血糖平稳，婴幼儿建议选择以麦芽糊精为主要糖类、不含乳糖、含中链甘油三酯的奶粉。不建议10岁以下的患者使用降脂药物。血甘油三酯大于10.0mmol/L应服用降脂药物。
2）高尿酸血症：血尿酸持续高于μmol/L时，口服别嘌醇10mg～15mg/（kg·d），并碱化尿液。
3）高乳酸血症：婴幼儿选择无乳糖奶粉。年长儿口服碳酸氢钠85mg～mg/（kg·d）纠正慢性代谢性酸中*。
4）肝腺瘤：治疗方法包括随诊观察、手术切除、肝动脉栓塞、肝动脉化疗栓塞、射频消融和肝脏移植等。
5）肾脏病变的治疗：肾脏病变包括微量白蛋白尿、蛋白尿、高尿钙、血尿、肾小管和肾功能损害等。建议在肾脏专科医生指导下治疗。
6）粒细胞减少：可用粒细胞刺激因子治疗与粒细胞缺陷相关的严重感染、骨关节炎和炎症性肠病等。每2～3周使用一次，每次5μg/kg。
预后
早期饮食治疗可以有效降低致死率和致残率，多数患者可以通过治疗过正常人生活。如果血糖能维持在正常水平，除了血脂外的多数代谢和临床指标能获得明显改善，肝腺瘤发生率明显减低，但肾脏病变不能避免。在治疗不理想或者持续矮小的患者需要做肝移植或肝肾联合移植。
遗传咨询
糖原累积病Ⅰ型为常染色体隐性遗传病。患者父母再次生育再发风险为25％。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。
二、GSDⅢ型
定义
GSDⅢ型是因糖原脱支酶基因AGL先天性缺陷造成糖原分解障碍引起的常染色体隐性遗传性疾病。患者糖原支链不能完全被分解，导致带短支链的异常糖原贮积在肝脏、肌肉和心肌中，表现为肝大、空腹低血糖、生长落后、运动耐力下降。可分成a、b、c、d四个亚型。Ⅲa型约占85%，肝脏和肌肉AGL酶活性均缺陷；Ⅲb型约占15%，仅肝脏AGL酶活性缺陷；Ⅲc型仅淀粉1,6葡萄糖苷酶缺陷；Ⅲd型仅α-1,4葡萄糖基转移酶活性缺陷，GSDⅢc型和GSDⅢd型罕见。
流行病学
美国GSDⅢ发病率为1:。Ⅲ型约占已经分型明确的GSD十余个类型中的25%，是除Ⅰ型外患者最多的一种类型。GSDⅢ型患者心肌受累的患病率为30%～80%，其中最常见的表现为心肌肥厚，仅有少数患者最终发展为有症状的心肌病。
发病机制
糖原主链是以α-1，4糖苷键连接，分支则以α-1，6糖苷键连接到主链上。磷酸化酶只能分解α-1，4糖苷键，对α-1，6糖苷键无分解作用。当糖链上的葡萄糖基逐个磷酸水解至离分支点约4个葡萄糖基时，磷酸化酶不能再发挥作用。这时需要脱支酶的葡聚糖转移酶活性将3个葡萄糖基转移到邻近糖链的末端，仍以α-1，4糖苷键连接。剩下一个以α-1，6糖苷键与糖链形成分支的糖基被脱支酶的α-1，6葡萄糖苷酶水解成游离葡萄糖。除去分支后，磷酸化酶即能继续发挥作用，糖原分解得以继续。
GSDⅢ型患者糖原分解过程中由于脱支酶活性的缺乏，糖原链除去分支过程受阻断，磷酸化酶无法继续发挥作用，支链糖原大量堆积于肝脏、肌肉组织，而出现相应组织受累表现，如肝大、肌肉酸痛、肌萎缩、肌无力、心肌肥厚。GSDⅢ型患者的低血糖发作甚至可能比I型患者更严重，可导致昏迷甚至脑损伤及死亡。由于不能充分动员肝糖原维持血糖供能，促进了脂肪的β氧化，出现高脂血症、高胆固醇血症。当酮体生成超过肝外组织利用的能力，引起血中酮体升髙，出现酮尿。GSDⅢ型患者葡萄糖-6-磷酸酶活性及其转运是正常的，因而患者的血乳酸及尿酸水平常正常的。GSDⅢ型患者糖酵解途径受抑制，且乳酸糖异生途径正常，低血糖时机体糖异生活跃，所以GSDⅢ型患者的血乳酸维持在基本正常水平。
遗传学
AGL基因位于染色体1p21，长约85kb，包含35个外显子。已报道的AGL基因突变至少70种。已经鉴定出6种mRNA亚型。亚型1在肝脏中表达，亚型2、3和4是肌肉特异性的，亚型5和6是次级亚型。脱支酶在一个多肽链上具有两种催化活性，分别发挥α-1，4葡萄糖基转移酶和淀粉1,6-葡萄糖苷酶作用。AGL基因突变有显著的异质性。
临床表现
GSDⅢ患者在婴儿和儿童期以肝大和空腹低血糖为主要表现，但青春期后肝脏症状和低血糖明显减轻，而肌肉无力和(或)心肌病变逐渐出现并进行性加重，表现为进行性肌无力、肌萎缩、心肌病、心室肥大和心功能衰竭等。
GSDⅢ型患者的临床表现常与GSDI型临床表现类似，但比I型轻得多。可表现为肝大、低血糖、高脂血症、矮小。可有轻度脾大，但肾脏大小正常。GSDⅢ型患者低血糖表现常不显著，但空腹血糖常轻度降低，婴儿期可有严重低血糖甚至昏迷。部分患者可有低血糖所致的智力发育落后。10岁以后空腹血糖逐渐升高，多数成人可以耐受空腹。大部分Ⅲ型患者随着年龄增长，肝大会逐渐改善，青春期或成人后肝脏大小可正常，但长期并发症如肝纤维化、肝硬化、肝功能衰竭、肝腺瘤、肝细胞癌均有报道。糖原在心脏的积累可能导致心脏肥大和非特异性心电图改变。血脂升高程度不如Ⅰ型。肌肉症状通常发生在成年期，主要表现为进行性肌无力，还可表现为肌张力低和肌肉萎缩。
实验室检查
1.生化异常：低血糖、血脂升高，肝功能异常，血清肌酸激酶升高，血乳酸和尿酸水平多正常或轻度升高。
2.肝组织活检和酶活性测定：肝组织光镜可见PAS染色阳性物增多，肝脏组织学变化为特征性的普遍性肝细胞扩张和纤维间隔，存在肝纤维化和脂肪变性少是与I型相鉴别之点，电镜见胞质糖原增多。
3.基因检测：明确诊断，遗传咨询。
诊断
肝大，空腹酮性低血糖和肝酶升高及CK升高均为GSDⅢ型的特点，但患者CK也可不升高。AGL基因分析和AGL酶活性测定均可明确诊断。
治疗
增加进餐次数和生玉米淀粉饮食治疗在婴儿和儿童早期是GSDⅢ型持续血糖正常的重要手段。婴儿期主要治疗为高蛋白饮食和频繁喂养(每3～4小时一次）以保证血糖在正常范围，少数患者需要夜间胃管喂养。由于果糖和乳糖能够利用，故无需给予特殊配方奶。一岁左右时开始可每天给予4次生玉米淀粉，每次l1g/kg～2g/kg以维持血糖正常，同时推荐蛋白摄入量为3g/(kg·d)。由于Ⅲ型蛋白质经糖异生产生葡萄糖的通路是正常的，生长迟缓和肌病患者可进行高蛋白饮食(蛋白可达每天总热量20%～25%，碳水化合物达40%～50%)。对严重肝纤维化、肝衰竭和肝癌的患者可行肝移植，但肝移植会加重肌病和心肌病。
三、GSDIV型
定义
GSDIV型是因糖原分支酶基因GBEI突变导致α-1，4葡聚糖分支酶缺乏引起的常染色体隐性遗传性疾病。分支酶缺乏可导致直链长而分支少的异常糖原分子在肝脏、心脏、骨骼肌以及中枢神经系统中累积，出现相应的症状和体征。分为肝型与神经肌肉型。
流行病学
GSDIV型发病率为1/700～1/900，占糖原累积病的0.3%。
发病机制
α-1，4葡聚糖分支酶主要作用是将短链葡萄糖在α-1，6糖苷处与大分子糖原相连接，产生水溶性更高的分支聚合物。至今为止此病的发病和分子机制尚不全清楚，推测由于α-1，4葡聚糖分支酶缺乏造成细胞内可溶性较差的、结构异常的(分支少、支链长)多葡聚糖堆积，导致肝脏、心脏和肌肉细胞出现渗透性水肿和死亡。
遗传学
该病为常染色体隐性遗传性疾病。编码α-1，4葡聚糖分支酶的GBE1基因定位于3p12.3，含16个外显子，编码个氨基酸。至今已报道的突变有50种。
临床表现
1.肝型
多在1岁出现生长发育落后、肝功能异常、肝脾肿大和肝硬化，进行性发展为严重的门脉高压和肝功能衰竭，甚至肝癌，常在5岁前因肝硬化死亡。
2.神经肌肉型
依起病年龄分为4种亚型，主要表现为肌力/肌张力降低，多因呼吸循环衰竭死亡。
1）致死性围产期神经肌肉型：出生即有严重水肿，肌张力明显减弱，先天性多关节屈曲挛缩，常于新生儿期死亡。
2）先天性神经肌肉型：母亲妊娠期可有羊水过多和胎动减少。生后即起病，表现为不同程度的肌肉无力，严重者出现呼吸困难，常于婴儿早期死于呼吸循环功能衰竭。
3）儿童神经肌肉型：儿童期起病，表现为不同程度肌肉无力或运动不耐受，可因心肌受累出现心肌病，严重者死于心功能衰竭。
4）成人神经肌肉型：成年起病，表现为慢性神经源性肌肉无力，伴感觉缺失和尿失禁，部分患者出现痴呆表现。
实验室检查
此病临床表现差异较大，要根据不同年龄和临床表现选择相关实验室检查。肝型患者肝功能检查可见转氨酶、总胆红素、结合胆红素、血氨等升高。腹部超声可见肝硬化、脾大、门脉高压等。神经肌肉型患者肌电图可有神经源性损害。肌肉活检可见结构异常的糖原堆积。有报道壳三糖酶可作为判断GSDIV型患者预后的一种生物标记物，酶活性升高可能与临床表现较重且进展较快，预后不良有关。
病理
肝组织病理检查显示均匀的小结节性肝硬化，纤维组织的宽带向小叶周围和内部延伸。门静脉、淋巴管、肝动脉正常，门静脉胆管轻度增生。肝细胞板扭曲，显微镜下，肝细胞核常呈偏心，微结构研究显示有三种类型的细胞质沉积：糖原颗粒、纤维和细颗粒物质。糖原异常可通过超微结构或组织化学检测。同样，胞质沉积的变化也见于心肌、中枢神经系统和骨骼肌。
诊断
本病确诊方法包括受累组织糖原分支酶活性测定或GBE1基因突变分析。
治疗
对于严重的肝型患者，肝移植是唯一有效的治疗方法。神经肌肉型患者主要采取对症治疗。
预后和预防
监测壳三糖酶活性有助于判断预后。若患者经基因检测确诊GSDIV型，母亲再次怀孕可通过绒毛穿刺或羊水穿刺行产前诊断，避免第二个患者出生。
本章编辑：王璞
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主编简介
张敏
医学博士，副主任医师，北京大学医学部副教授，硕士导师，医院第五医学中心（原三〇二医院）青少年肝病诊疗与研究中心主任。年美国罗格斯大学访问学习1年。从事青少年乙、丙型病*性肝炎抗病*治疗、遗传代谢病和疑难肝病的诊治、肝衰竭的诊治及肝移植评估等临床工作以及病*性肝炎肝纤维化的基础和临床研究。任中华医学会肝病学分会遗传代谢性疾病学组委员，全*科学技术委员会神经内科分会专业委员会委员，北京医学会遗传病学分会委员，中华医学会北京感染病学分会第一届青年委员等。医院学会肝病分会肝纤维化学组、门脉高压学组、分子诊断学分会遗传代谢病学组委员。承担及参与国家重大专项、*队十二五、首都特色等各类课题10余项，发表论文百篇，主编、副主编专著4部，参编5部。获*队科技进步二等奖2项，三等奖2项。
朱世殊
主任医师，曾任医院第五医学中心（原解放*第三0二医院）青少年肝病中心主任。从事儿童肝病医教研30年，主要工作为儿童及青少年病*性肝炎抗病*治疗的基础与临床研究；不明原因肝病，尤其是儿童遗传代谢性肝病和晚期肝病的基础与临床研究；儿童及青少年肝病的精神、心理、生长发育及认知的评估与干预。完成相关研究课题十余项，共发表论著90余篇，在JOH发表论著2篇。曾获北京市科技进步奖二等奖一项，*队科技进步二等奖一项，*队医疗成果三等奖一项。目前任中华医学会感染病学分会儿童肝病与感染学组副组长；中华医学会儿科学分会儿童感染学组委员；中国医师协会新生儿科医师分会遗传性肝病专业委员会副主委；北京医学会儿科学分会小儿消化学组委员和北京医学会罕见病分会遗传代谢病学组委员等。任《中国实用儿科杂志》等杂志编委。
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