长期以来，人们一直认为早期大肿块型霍奇金淋巴瘤（HL）的护理标准是联合治疗，包括巩固放疗。但是，联合放疗有潜在的长期*性，特别是对纵隔，如引起心肺疾病和继发性恶性肿瘤。为了尽量减少这些*性，当今用于HL的放疗缩小了放射野，使用更为精准的累及部位照射（involved-siteradiotherapy，ISRT）。另外，研究者尝试降低放疗剂量，在德国霍奇金研究小组（GHSG）HD15研究中，早期HL患者的放疗剂量成功从30Gy降至20Gy。
除了减少放疗（RT）的射野和剂量，研究者还在尝试使特定早期HL患者能够省略RT。PET结果指导治疗策略已成功应用于早期非大肿块型HL。多项研究报道，短疗程阿霉素、博来霉素、长春碱和达卡巴嗪（ABVD）治疗中和治疗结束后PET阴性、未行巩固放疗的患者，能实现最低限度的疾病控制，且生存率相似。然而，基线肿瘤大小≥5cm的这类相对大肿块的患者，仅使用短程ABVD治疗预后较差。此外，有大肿块的患者，6个周期的ABVD化疗后PET阴性者，单纯化疗可达到与联合方案相似的结果。
维布妥昔单抗（BrentuximabVedotin，BV），是一种靶向CD30的抗体药物偶联物，已被证明可安全地与阿霉素、长春碱和达卡巴嗪（AVD）联合使用。在III期ECHELON-1研究中，初治晚期HL患者，接受6个周期的BV+AVD治疗，与标准ABVD相比，BV+AVD组的3年无进展生存（PFS）率提高了6％。
基于上述结果，研究者设计了一项以4个周期BV+AVD为骨架的多中心先导研究（pilotstudy）。如果患者第4周期治疗后的PET检测（PET-4）为阴性，则分别进入以下四个队列接受逐渐降低剂量和射野的巩固疗法：队列1为30GyISRT，队列2为20GyISRT，队列3为30Gy实影渲染放疗（consolidation-volumeradiotherapy，CVRT），队列4无放疗。先前研究者已报道了队列1（四个周期BV+AVD，随后30-GyISRT）的结果，该结果被认为是安全且耐受性良好的，没有明显的肺*性。此次研究者报告了所有患者的最终分析结果。
研究方法
纳入人群该研究入组了18-60岁的初治、I/II期、经活检证实的CD30+经典型HL患者。纳入队列1的患者，需满足以下任意一条不利风险因素，包括巨大的纵隔肿块（胸部后前位X线检查中纵隔肿瘤比大于1/3，或轴向CT扫描≥10cm），红细胞沉降率≥50mm/h或红细胞沉降率≥30mm/h伴B症状，有结外病变，受累淋巴结区2个（GHSG定义），或膈下疾病。纳入队列2的患者，采用相同的不利风险因素标准，但更新了大肿块的定义，使用纪念斯隆·凯特琳（MSK）的定义：CT扫描最大横径或任何部位最大淋巴结肿块的冠状直径7cm。纳入队列3和队列4的早期HL患者，必须存在符合MSK标准的大肿块。整个队列纳入了有大肿块（X）和/或结外受累（E）的IIB期疾病患者。
研究设计BV（1.2mg/m2）、阿霉素（25mg/m2）、长春碱（6mg/m2）和达卡巴嗪（mg/m2）分别在每个周期的第1天和第15天给药，每28天一个周期，共4个周期。所有患者强制性接受预防性生长因子支持治疗。BV+AVD治疗4个周期后PET阴性以及PET阳性但随后活检阴性的HL患者，在队列1接受30GyISRT，在队列2接受20GyISRT，在队列3接受30GyCVRT，队列4无RT。相比队列1，队列2维持标准射野（ISRT），将剂量降低至20Gy；而队列3，以CVRT减小射野，同时维持标准剂量（30Gy）。
统计分析队列1的主要研究终点是评估BV+AVD序贯RT的安全性，特别注意可能增加的肺*性风险。队列2-4的主要终点是评估治疗结束（EOT）时PET阴性的完全缓解率（CR）。采用simon二阶段设计，预设CR率低于75％时，方案是没有希望的，高于91％时方案是有希望的。使用Kaplan-Meier法估算PFS。
研究结果
01患者特征及治疗管理从年6月3日到年6月14日，共名患者参加了该项先导研究，队列1有30名患者，队列2-4各29名患者。值得注意的是，86％的患者有MSK定义的大肿块（横向或冠状直径7cm），有27％为传统定义的大肿块（横向直径10cm），23％为符合GHSG标准的进展期疾病：IIBX（n=16），IIBE（n=5）和IIBXE（n=6）。因纳入标准的差异，在队列3和4，MSK定义的大肿块患者占比更多，而队列1中传统定义的大肿块患者的比例高于队列2-4。
整个研究中，99％的患者（/）接受了计划的4个周期治疗，在队列1-3中，94％的患者（82/87）接受了计划的放疗。队列1中一名患者在1次BV+AVD治疗后，因*性（3级高血压和周围神经病变）而退出研究。队列1中4名患者未接受30-GyISRT。队列2中，1名患者拒绝接受20-GyISRT。
02安全性和*性在四个周期的BV+AVD治疗中，剂量调整（如延迟给药、中断治疗或减量）的发生率较低。剂量调整的主要原因是周围神经病变的发展，这导致BV剂量降低，通常从1.2降低至0.9mg/kg。
安全性方面，尽管中性粒细胞减少症（所有级别）较常见（44％），但发热性中性粒细胞减少症的发生率很低（8％）。根据方案，所有患者强制性接受生长因子支持治疗。与BV+AVD相关的周围感觉神经病变的发生率较高（n=63，54％），但大多数级别低（n=60，95％）或可解决（n=48，76％），或在最后一次随访时缓解到1级（n=15，24％）。没有报道治疗相关的肺*性。在治疗期间，24例患者发生41起严重不良事件，需要住院治疗。最常见的原因是发热和中性粒细胞减少，腹痛和感染。没有发生治疗相关死亡事件。
03疗效总的PET阴性率（5-PS得分1-3）：PET-2（第2周期治疗后的PET检查）时为87％，PET-4时为88％，EOT时为85％。在队列1-4中，EOT时的CR率分别为93％、％、93％和97％。因此，依照方案，队列2-4组达到了主要终点。EOT时PET阴性率低于CR率是因为虽然许多患者的EOTPET阳性，但在重复扫描和/或活检后发现没有残留淋巴瘤。
04生存结果中位随访时间为3.8年（队列1-4分别为5.9、4.5、2.5和2.2年），总的2年PFS率为94％（95％CI，89.7-98.3），总的2年生存率为99.1％（95％CI，97.3-1.0）。队列1-4的两年PFS率分别为93.1％（95％CI，83.9-1.0）、96.6％（95％CI，89.9-1.0）、89.7％（95％CI，78.5-1.0）和96.6％（95％CI，89.9-1.0）。队列1和队列2的4年PFS均为93.1％。
队列1中，2名在BV+AVD治疗4个周期后PET-4阳性的患者，经活检证实为原发性难治性疾病。队列2中，1名患者在开始化疗后34个月复发。队列3中，2名患者在完成30-GyCVRT后PET阳性，活检证实为原发性难治性疾病，1名患者在开始治疗后9个月复发。队列3中，3名患者在CVRT后经历了早期治疗失败，其中2例复发发生在CVRT射野之外但在理论ISRT射野之内。队列4中，1名患者的PET-4和/或EOTPET阳性，并且经活检证实为原发性难治性疾病。
没有明确的基线危险因素与疾病相关事件有关，而且中期PET-2结果与复发风险无关。
研究结论
据报道，这是已发布的报告I/II期经典型HL患者一线BV+AVD治疗相关结果的最大的研究。由于每个队列的患者数量有限且采用非随机设计，因此当前的先导研究并非旨在明确比较这四个治疗方案。但是，研究结果提示，BV+AVD，无论是否联合巩固放疗，在高危的早期HL患者中均显示出出色的疗效。
值得注意的是，使用CVRT的队列3，与队列1和2相比，结果相似。但是，队列3的3例治疗失败病例中有2例发生在理论ISRT射野内、CVRT射野外，提示RT射野覆盖化疗前瘤体可能更有效。但总体而言，研究表明在接受4个周期BV+AVD治疗后，可能不需要30Gy的ISRT剂量。将来，其他新药如免疫检查点抑制剂等的研究，或可实现省略RT并减少早期大肿块HL患者长期*性的目标。
此外，这项研究中仅短程BV+AVD治疗获得的令人鼓舞的结果为UKRADAR研究提供了支持。UKRADAR研究是一项正在进行的随机临床试验，旨在比较ABVD和BV+AVD治疗早期HL的疗效。
参考资料：
KumarA,CasuloC,AdvaniRH,et.al.BrentuximabVedotinCombinedWithChemotherapyinPatientsWithNewlyDiagnosedEarly-Stage,Unfavorable-RiskHodgkinLymphoma.JClinOncol[J].Apr28:JCO2108.
戳”阅读原文“，我们一起进步
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇