中华神经医学杂志作者：石权潘晓丽
直立性震颤是一种少见的运动障碍性疾病，特征是站立时不稳，坐位或行走时可缓解，神经电生理显示患者站立时腿部及躯干存在13~18Hz的快速震颤。目前国内关于直立性震颤的研究报道较少，多数临床医生缺乏对该病的认识而易造成误诊。因此，笔者现对直立性震颤的临床特征、病理生理学、鉴别诊断及治疗等方面的近年来研究进展予以综述，以期提高临床医生对该病的认识。
年，Pazzaglia等首次报道了3例站立后腿部出现震颤的患者，其中1例坐、卧时震颤消失。年，Heilman又报道了3例类似患者并首次创造了“直立性震颤”这个术语。直立性震颤也被称为“摇晃腿综合征”，其特征是因负重或肌肉在等长收缩状态下所引起的四肢、躯干震颤，伴站立不稳，肌电图显示站立时下肢对称肌肉同步出现高频(13~18Hz)震颤，解除负重后震颤消失。该病症状不典型且极易与其他运动障碍性疾病混淆，故误诊率极高，而病情迁延不愈可致患者的生活质量受到极大影响。笔者现围绕直立性震颤近年来在病理生理学、临床表现及治疗措施等方面的研究进展综述如下，旨在提高临床医生对该病的认识并能进一步早期诊断。一、流行病学目前关于直立性震颤的流行病学研究尚不多，故其患病率和发病率仍不完全清楚。不过，一项西班牙的流行病学研究发现，每例老年受试者中就有1例患有直立性震颤。但由于该研究的样本量较局限，故直立性震颤的实际患病率应该会更高。而在目前已知的震颤患者中，直立性震颤患者约占4%。从目前资料来看，直立性震颤多见于60岁左右女性；并且，除了一些少数的家族性病例报道外，原发性直立性震颤患者大部分为散发性发病。二、分类Gerschlager等建议将直立性震颤分为2类，即原发性直立性震颤和直立性震颤叠加综合征，后者也可被称为继发性直立性震颤。原发性直立性震颤根据是否伴双上肢姿势性震颤，可再分为单纯直立性震颤和直立性震颤伴双上肢姿势性震颤。大多数原发性直立性震颤患者为特发性的。直立性震颤叠加综合征患者常合并其他疾病，如痴呆、帕金森病、特发性震颤、不宁腿综合征、迟发性运动障碍、脊髓小脑共济失调、口颊运动障碍、僵人综合征等，以帕金森病最常见。此外，直立性震颤叠加综合征在伴有脑桥和桥小脑角病变、小脑变性、脑积水及脊柱病变的患者中也有报道。三、病理生理学直立性震颤的病理生理学机制目前尚不完全明确，既往曾提出过3种机制，即涉及皮质-小脑-丘脑网络的异常中枢振荡器、小脑神经退行性变和多巴胺能功能障碍。另外，目前也有自身免疫异常及基因突变导致线粒体功能障碍而致病的报道。对于原发性直立性震颤，目前研究较多的是异常中枢振荡器学说。直立性震颤患者的双下肢受检肌肉的肌电活动均具有高度一致性或存在锁时关系，由此推测这种震颤起源于同一中枢振荡器。关于中枢振荡器的位置，有学者认为可能位于后颅窝，因为他们发现一些继发性直立性震颤与小脑和桥脑损伤有关，并且同时伴有小脑体征。Gallea等对直立性震颤患者脑部的基于体素的形态学测量分析显示，患者小脑小叶VI的灰质体积减少，小脑蚓部及辅助运动区的灰质体积增加，并论证了小脑功能缺损及小脑-丘脑-皮质连接的相关功能改变在震颤机制中起到的作用。Benito-León与Domingo-Santos观察到的小脑流出通道(齿状核-红核-丘脑通路)深部电刺激治疗有效性也证明了中枢振荡器位于后颅窝这一观点。然而，也有一些不同意见出现，例如Norton等发现1例完全截瘫患者有双侧腿部间歇性16Hz的一致性肌电活动，他们考虑脊髓也可能是16Hz振荡的一个来源部位。Muthuraman等综合了以上观点并提出“双损伤”模式假设，即中枢震荡器及脊髓均参与了震颤的发生，该假设认为在脑干及小脑水平可能存在一个中枢振荡网络，其通过网状脊髓束投射到脊髓运动神经元；脑干水平的异常可导致网状脊髓束的功能异常，从而造成脊髓运动神经元的异常放电，而脊髓运动神经元的放电再通过上行通路维持整个振荡过程；这一过程中脊髓可能参与了直立性震颤的产生，尤其是在基底神经节或小脑水平存在额外的功能障碍的情况下。Tsai等通过经颅磁刺激对2例原发性直立性震颤患者的皮层运动中枢进行刺激后，发现其可一过性重置或调整震颤频率，证明了皮层运动中枢对直立性震颤的产生起着举足轻重的作用。另外，Sch?berl等阐明了原发性直立性震颤的病理机制中存在潜在的脑桥-小脑-丘脑-初级运动皮质的激活，并发现桥脑被盖参与了震颤的发生。还有，Benito-León等证实直立性震颤患者可伴有不同程度的认知功能下降，包括执行功能、视觉空间能力、语言记忆、视觉记忆和语言等方面，并通过研究14例患者的弥散张量成像发现患者存在弥漫性白质改变。总的来说，以上这些证据表明，在直立性震颤的病理机制中，神经系统的多个水平可能均受到影响，具体包括小脑、脑干、纹状体和丘脑、皮质下通路等，特别是皮质-小脑-丘脑网络。多巴胺能系统在直立性震颤中的作用最近也被提出。Katzenschlager等通过单光子发射计算机断层扫描(SPECT)研究表明，直立性震颤患者的多巴胺转运体存在缺陷。同时，一些直立性震颤叠加综合征患者对左旋多巴和多巴胺激动剂的适度反应，也提示了多巴胺能系统可能参与其中。但是，也有报道显示直立性震颤患者的黑质纹状体多巴胺神经通路是完整的。所以，多巴胺能功能障碍在直立性震颤的病理生理学中的作用仍存在争议。Gerschlager等认为原发性直立性震颤可能的病理生理改变是后颅窝异常活跃但振荡网络结构完好，而直立性震颤叠加综合征则是高级运动中枢[基底神经节和(或)脑干]调节控制功能障碍的结果。而基于直立性震颤中多巴胺能功能障碍的概念，目前有研究者提出一个将具有13~18Hz频率特征的直立性震颤分为3种不同亚型的分类体系，即A型：原发性直立性震颤，没有多巴胺能功能障碍的证据；B型：原发性直立性震颤，有多巴胺能功能障碍的证据，但没有帕金森病；C型：直立性震颤与帕金森病相关。四、临床特征在临床上，直立性震颤主要表现为站立时腿部出现短暂的潜伏性震颤，患者往往感觉站立不稳，但实际上很少摔倒，改坐位后震颤停止，单腿站立时非负重腿的震颤也会明显减少。许多患者试图通过宽基底站姿和用脚趾抓地来减少不稳定的感觉。一些患者还会自觉双腿无力、站立时腿软，仅少数患者有震颤或颤抖的主诉。另外，虽然被称为“直立性”震颤，但震颤并非只有站立姿势时才出现，它也可发生在下肢肌肉的其他等长收缩姿势时，并且在没有负重的直立位置时不容易发生。最初，患者的症状可以通过坐、行走或使用支撑而消除，但有时随着疾病严重程度的增加，最后可能在行走中也持续不稳，并且有时头部、手臂、躯干可并存姿势性震颤。还有，直立性震颤可能同时伴随其他神经系统症状和体征，例如小脑功能障碍及一些非运动特征(认知、精神问题等)。原发性直立性震颤很难通过肉眼识别，有时只可触摸到腿部肌肉(腓肠肌、股四头肌等)的细小震颤或波动，有时伴关节震颤。有文献报道使用腓肠肌听诊器进行听诊时，会显示一种特殊的噪音特征，类似于远处直升机发出的声音。表面肌电记录显示患者站立时有下肢肌肉的节律性肌电爆发，肌电爆发持续10~20ms，频率为13~18Hz或更高，并且肌电爆发在左右腿对称肌同步。部分直立性震颤患者有5~10Hz的姿势性手臂震颤，且当患者站立伸开双臂时(如水平伸展上肢)更为明显。这种姿势性震颤与特发性震颤的特点不同，后者的典型频率为4~12Hz，且左右侧同源肌肉之间的相干性值较低。近年来，有研究认为直立性震颤患者的姿势性手臂震颤可能是高频震颤扩散到上肢产生的次谐波，并认为直立性震颤与特发性震颤可能是不同的疾病谱系。另外，直立性震颤叠加综合征患者与原发性直立性震颤患者的电生理学特征并没有区别。五、辅助检查大多数原发性直立性震颤为特发性的，神经影像检查正常，实验室检查正常，无其他相关症状。但是，头颅影像学检查及化验可帮助排除其他疾病或可能的症状性(继发性)病例，其中化验筛查项目包括甲状腺功能、维生素B12、血清铜蓝蛋白等，而头颅MRI可以发现脑内结构性病变，如桥脑、中脑病变或小脑萎缩。六、诊断及鉴别诊断直立性震颤的诊断需基于病史和体格检查结果，并需要通过肌电图记录确认。直立性震颤经常被误诊为肌无力、原发性震颤、帕金森病、不宁腿综合征、腰椎管狭窄，并由于高频率的震颤肉眼不可见，患者还经常被误诊为心因性步态障碍。对此，表面肌电图就是一个必要的鉴别手段，尤其帕金森病患者会以坐位静止时震颤为主。与直立性震颤容易混淆的一种特殊疾病为直立性肌阵挛，其特征是直立和(或)步态不稳，以及在直立时短暂的肌阵挛发作，多伴有走路时启动困难，有时会跌倒；肌电爆发的持续时间为38~62ms，频率为6~12Hz，但有时频率可超过15Hz；约有一半的患者在伸展的上肢或下肢也会有活动肌阵挛。直立性肌阵挛可以是特发性的，也可伴随其他神经系统症状，如帕金森综合征、阿尔茨海默病、轻度认知功能障碍、正常压力性脑积水、脑淀粉样血管病、系统性坏死性血管炎和慢性肾功能衰竭等。区分直立性肌阵挛和直立性震颤需要进行电生理检查，其中直立性肌阵挛的肌电爆发无节律、不规则，左右腿同源肌肉的一致性值不显著。有学者也将直立性震颤分为快速直立性震颤(震颤频率13~18Hz)与慢速直立性震颤(震颤频率12Hz)，原发性直立性震颤及直立性震颤叠加综合征的震颤频率均在快速直立性震颤的范围内。年，国际帕金森震颤与运动工作组关于震颤分类的共识声明中提出了“假直立性震颤”这个术语，以用来描述所有震颤频率13Hz的直立性震颤。假直立性震颤的震颤频率13Hz，临床表现为站立性震颤，可与各种帕金森综合征、脊髓小脑共济失调、肌张力障碍、家族性特发性震颤、多发性硬化、Graves病等相关。慢速直立性震颤可能对左旋多巴有显著反应性，但对加巴喷丁不敏感，所以，在患者站立时下肢肌肉震颤频率13Hz时，临床医生应注意寻找另一种引起假直立性震颤的疾病。Erro等总结了原发性直立性震颤、直立性震颤叠加综合征、假直立性震颤、直立性肌阵挛的一些鉴别特征，具体内容见表1。另外，笔者也列举了帕金森病、直立性震颤、假直立性震颤的常见震颤分析的肌电图表现，具体内容见图1~3。七、治疗直立性震颤的治疗药物首选氯硝西泮。有报道称应用苯二氮卓类药物也可控制直立性震颤叠加综合征中的直立性震颤。总体来说，氯硝西泮对于原发性直立性震颤的治疗效果优于继发性直立性震颤及假直立性震颤，然而，目前没有关于直立性震颤的长期随访研究，因此药物治疗是否长期有效尚不清楚。其他二线药物如加巴喷丁、扑米酮、丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥、左旋多巴、免疫球蛋白等的疗效各不相同。另外，目前研究发现脑深部电刺激对于难治性直立性震颤有显著疗效，电刺激双侧丘脑腹侧中间核可减轻耐药患者的症状，对双侧尾侧带区深部的刺激也对部分难治性直立性震颤有效。还有，慢性脊髓电刺激也是难治性直立性震颤的一种有效治疗方案，这种治疗方法耐受性良好并且比脑深部电刺激的侵袭性小。最新研究也揭示了经颅磁刺激在原发性直立性震颤治疗中的潜在作用。八、结论综上所述，直立性震颤是一种进展性疾病，临床表现具有异质性，除站立不稳外亦可伴有广泛性临床体征；其病理生理学机制目前尚不明确，有证据表明各种神经系统均会受到影响，包括小脑、脑干、纹状体和丘脑、皮质下通路，特别是皮质-小脑-丘脑网络；其治疗上以氯硝西泮为首选药物，脑深部电刺激及慢性脊髓电刺激可能是难治性直立性震颤的有效治疗方案。但需要指出的是，目前关于直立性震颤的研究仍有诸多不足之处，例如缺少对直立性震颤的临床症状的量化研究描述，缺乏评估病情的特异性量表，以及关于不同治疗方法的远期疗效的数据也十分有限。我们期待未来关于直立性震颤的临床数据能得到进一步的量化并更好地反映出疾病不同进展阶段中药物及其他治疗措施的疗效。《End》看完，如有收获，右下角点个“在看”吧，谢谢