发作性睡病(narcolepsy)是年由格里诺(Gelineau)首创的一个术语，是一种慢性睡眠障碍，可分为两类:1型发作性睡病(NT1)和2型发作性睡病(NT2)。NT1的特征是白天过度嗜睡、猝倒、入睡前幻觉和睡眠瘫痪，其原因是下丘脑中产生食欲素（一种与觉醒相关的神经肽）的神经元显著减少。除了猝倒外，NT2与NT1表现出大部分相同的症状。此外，大约90%的小儿发作性睡病患者会有夜间睡眠紊乱，其特征是夜间反复觉醒导致睡眠碎片化和整体睡眠质量下降。发作性睡病的一系列症状对患者来说是一个极大的挑战，可能会对他们的身心健康产生负面影响[1]。
一、流行病学调查
发作性睡病是一种目前无法治愈的中枢性嗜睡障碍，通常始于青少年时期。近年，发作性睡病的发病率持续上升，原因尚不清楚。患病率最低的是以色列(0.%)[2]。在单卵双胞胎中，NT1的一致性约为20%~30%[3-4]。NT1患者的一级亲属中约有1%~2%患病。NT1患者一级家庭成员患病的相对风险比一般人群高约10~40倍[3，5]。因此，NT1是一种具有遗传和环境双重危险因素的复杂疾病。
NT2与NT1有相同的症状，但没有猝倒发作。一项流行病学研究发现，在发作性睡病中，NT2所占比例约为36%[5]，与NT1相比，对NT2的流行病学研究较少。
二、病因及发病机制
韦斯特法尔(年)首次提出发作性睡病的遗传因素。观察发现①例患者和他的母亲都受到了发作性睡病的影响。然而，对该病的进一步评估表明，如果排除白天嗜睡的其他原因，发作性睡病很少是家族性疾病。大多数病例是散发性的，只有25%~31%的单卵双胞胎同时发病，这表明环境因素在其中起着一定的作用[6]。
近年来，随着技术提高，可有效地获取全基因组的基因型数据，并已确定了NT1的易感位点。此外，NT2的遗传分析也在逐步发展。根据对不同种族人群的评估，发现85%以上的猝倒型发作性睡病患者具有特定的人类白细胞抗原（humanleukocyteantigen，HLA）等位基因，HLADQB1*(最常与HLADR2结合)，而在普通人群中这一比例仅为12%~38%。NT1与特定的HLA之间存在着很强的相关性。这一发现扩展到了HLA基因型水平，研究发现90%的东亚患者，如日本、韩国、中国，以及部分欧洲患者都携带HLA-DRB1*15:01-DQB1*06:02[7-8]。相反，在普通人群中，只有12%~25%的个体具有这种单倍型。由于这些群体中DRB1*15:01和DQB1*06:02等位基因几乎处于完全连锁不平衡状态，无法确定HLA等位基因是否起主要作用[7]。在非洲，NT1与其他DRB1-DQB1单倍型相关，如DRB1*11:01-DQB1*06:02和DRB1*15:03-DQB1*06:。东亚和欧洲的一小部分患者也携带DRB1-DQB1*06:02。这些患者的DQB1*06:02的一致性表明HLA-DQB1而不是HLA-DRB1影响疾病的发展。
NT2与DQB1*06:02有关。30%~50%NT2患者DQB1*06:02-阳性率明显高于一般人群，但低于NT1患者[9-11]。DQB1*06:02在NT1中是必不可少的，因为几乎所有患者都携带这种等位基因。然而，由于DQB1*06:02也是普通人群中较为常见的等位基因，所以单纯DQB1*06:02的存在对NT1的诊断是不够的。
HLA以外的基因也可能参与其中。即使真正的家族患病非常罕见，在发作性睡病患者的一级亲属中，仍有1%~2%的人患病，而在普通人群中，这一比例仅为0.02%~0.18%。用犬嗜睡症模型进行的研究说明了非MHC基因在疾病易感性中的重要性。NT1是一种多因素疾病，多位点的遗传变异都与NT1有关。全基因组关联研究已经发现了与NT1相关的10个基因组变异。DNA基因组测序也发现了与NT1相关的罕见变异[3]。NT2也是一种复杂的疾病，但对其潜在的遗传结构知之甚少。目前确定的基因组不能完全解释发作性睡病的遗传机制。我们期待未来的基因组研究为我们理解发作性睡病的遗传基础和发病机制提供重要的线索。
年，两个独立的研究小组揭示了动物发作性睡病的发病机制[12-13]。食欲素A和食欲素B是调节睡眠觉醒和食欲的神经肽，仅由下丘脑外侧区域的神经元产生[14]。犬食欲素受体基因的突变导致犬常染色体隐性嗜睡症[12]。此外，前促食欲素神经元敲除小鼠表现出嗜睡样行为和脑电图活动[15]。在人类中，大约90%的NT1患者的脑脊液(CSF)中的食欲素A水平严重降低或检测不到[14]。NT1的特点是低食欲素A水平(pg·mL-1）和猝倒。
此外，也有报道称发作性睡病发生在接种疫苗后，还有其它发病机制，比如病*感染、环境因素、神经递质失调、免疫因素等。
三、临床表现
发作性睡病总是对患者产生潜在的致残影响，超过10%的患者在10岁之前就会出现症状[17]，发作性睡病的主要临床表现是白天过度嗜睡。猝倒，睡眠麻痹，睡眠幻觉也可能出现[18]，但它们对于发作性睡病的诊断不是必要的。实际上，只有少数发作性睡病患者会表现出所有的这些症状。[19]根据有无猝倒发作将发作性睡病分为1型和2型。NT1患者的食欲素A水平下降，伴有猝倒发作。与此相反，NT2患者的食欲素A水平正常，不表现为猝倒[20]。
1.白天嗜睡
在白天的睡眠发作之前通常会有强烈的主观嗜睡感，睡眠往往是无法抗拒的。会因为缺少活动而加重，并且睡眠发作可以突然发生，可在短时间内出现意识的缺失。而小睡会迅速地(虽然只是短暂地)逆转这种感觉。不必要的睡眠可能每天会重复数次，睡眠时间可能从几分钟到超过1h不等，这取决于患者睡眠环境的舒适度。白天睡眠最常见的特征是做梦，即使是在很短的时间内也会做梦，这与早期快速眼动睡眠的有关，患者在醒来时常感到神清气爽。梦的回忆和短暂白天睡眠后的精力恢复是区分发作性睡病和特发性嗜睡症以及其他EDS症状的临床线索[21]。相反，在白天抵抗睡意常常会导致意识状态的改变，朦胧的警觉状态会导致无意识行为的发生。
2.猝倒
猝倒为情绪诱发的痉挛性短暂性肌无力，是1型发作性睡病的主要特点。它通常开始于面部肌肉，可以表现为下颌放松或短暂的低头。发作也可能会更剧烈，如果躯干和肢体肌肉受到影响，可能导致瘫倒在地。猝倒通常与嗜睡同时出现，也可以在数年后发生[22]。猝倒可以持续几秒到2min。发作时患者意识清楚。一系列的情绪变化会引发猝倒，但通常是积极的情绪，如大笑或兴奋[23]。在猝倒中深反射消失，所以在发作时检查反射具有一定的临床价值。压力过大和睡眠不足会导致猝倒加重，有时会出现数小时内反复发作的猝倒状态。猝倒被认为是快速眼动睡眠(rapid-eye-movementsleep，REM)的侵犯导致的。
3.睡眠瘫痪利睡眠幻觉
睡眠瘫痪和幻觉是发作性睡病的其他特征，反映了快速眼动与睡眠的分离。睡眠瘫痪通常发生在醒来时，有时在入睡前。在大多数情况下，它表现为肢体无法活动或不能说话，持续几秒钟，有时持续几分钟。睡眠瘫痪会有恐惧或窒息的感觉，尤其是在最初经历时[22]。一般发生在醒来时，偶尔发生于入睡前。幻觉往往是生动的，有很多种类型，但通常是视觉的，与那些发生在精神疾病中的幻觉是不同的。值得注意的是，睡眠瘫痪和幻觉都是非特异性症状，在普通人群中很常见[24]。
4.支离破碎的睡眠
尽管发作性睡病患者非常困倦，但他们通常不能长时间保持睡眠状态。睡眠往往是非常零散的，夜间反复觉醒[25]。这种睡眠模式反映了发作性睡病中睡眠-觉醒转换的内在不稳定性。事实上，患有发作性睡病的成年人24h内的睡眠总时间是正常的。然而，在儿童中，当发作性睡病第一次出现时，24h的总睡眠时间可能会突然增加[26]。
5.体质量增加，阻塞性睡眠呼吸暂停
体质量增加比较常见，尤其是在儿童中。因此，肥胖是一种常见的共病[27]。由于阻塞性睡眠呼吸暂停可因此发展，所有发作性睡病患者都需要筛查睡眠呼吸紊乱。此外，发作性睡病还常伴随其他睡眠障碍[28]。在一项结合了例发作性睡病患者的临床和多导睡眠监测数据的研究中发现，失眠是最常见的共病性睡眠障碍，患病率为28%;其他合并的睡眠障碍包括快速眼动睡眠行为障碍(24%)、不宁腿综合征(24%)、阻塞性睡眠呼吸暂停(21%)和非快速眼动睡眠异常[29]。
6.其他
发作性睡病患者常伴有自主神经功能障碍，并往往与抑郁症状有关，可导致生活质量的改变[30]。治疗干预可以帮助患者缓解自主神经症状，但是，大多数治疗发作性睡病的药物，也可能干扰自主神经系统功能，然而，在非食欲素缺乏患者中也有频繁的自主症状，表明睡眠障碍和自主神经活动之间有密切的关系[31-32]。此外，20%~30%的嗜睡症患者伴有抑郁和焦虑[33]。
四、诊断
1.病史
病史是诊断发作性睡病的关键，应包括发作性睡病相关的具体临床特征，包括嗜睡、猝倒、睡眠瘫痪和睡眠幻觉。对于主观嗜睡的个体评估，Epworth嗜睡量表或小儿日间嗜睡量表可在办公环境中快速实施[34]。Epworth评分是根据8种不同情况下入睡可能性的自我评估计算得出的，每个问题的可能得分为0(不会打瞌睡)到3分(打瞌睡的概率很高)，总分为0到24。总分在0到10分之间为正常，大于10分则为病态嗜睡。与阻塞性睡眠呼吸暂停患者相比，发作性睡病患者的Epworth嗜睡评分往往反映中度至重度嗜睡，或至少13分，而阻塞性睡眠呼吸暂停患者的评分通常反映较轻的嗜睡[35]。
2.体动记录仪及多导睡眠监测
诊断发作性睡病必须排除由于睡眠不足和其他睡眠障碍导致的白天嗜睡。这可以通过详细的临床病史、体动记录仪及多导睡眠监测来实现。为防止影响检测结果，在进行体动记录仪及随后的检测之前的2~4w，应将所有的促醒或镇静性的药物(包括抗抑郁药)逐渐减量[36]。
体动记录仪
监测应持续1~2w。患者佩戴手环监测其睡眠觉醒模式，并客观地量化睡眠持续时间、就寝时间和起床时间。接受监测时,病人应该记录睡眠日志,实时记录睡眠情况，这可以确定睡眠时间是否足够,帮助排除昼夜节律睡眠障碍,例如睡眠周期延迟综合征和睡眠不足综合症。
如果体动记录仪的数据表明患者嗜睡是由于睡眠昼夜节律紊乱或睡眠不足，那么应该停止进一步的检测，并解决相应的睡眠问题。在这类病例中，与患者一起努力保持有规律的睡眠-觉醒周期，每晚睡眠时间保证7~8h，通常可以缓解症状。如果体动记录仪显示病人一直保持规律的睡眠觉醒周期，并能保证足够的夜间睡眠，则应继续进行多导睡眠监测。
多导睡眠监测主要是用来排除其他睡眠障碍性疾病，如睡眠呼吸障碍或周期性肢体运动障碍[37]。此外，多导睡眠监测可以保证患者在下一步检测前获得充足的睡眠。
3.多次小睡潜伏期试验
如果通过多导睡眠监测获得了充足的睡眠(成人至少6h)，并且没有发现其他睡眠障碍，则进行多次小睡潜伏期试验。
多次小睡潜伏期试验包含4~5次小睡，每隔2h在一个安静的有利于睡眠的黑暗环境下小睡20min，在这期间睡眠潜伏期和REM期睡眠都被记录下来。发作性睡病患者的睡眠潜伏期明显缩短，诊断发作性睡病的标准之一为平均睡眠潜伏期不足8min。此外，发作性睡病患者存在REM期睡眠，它的另一条诊断的必要特征是睡眠始发REM睡眠现象(sleeponsetREMperiods，SOREMPs)[38]。SOREMPs被定义为REM潜伏期少于15min。发作性睡病的诊断需要在多次小睡潜伏期试验中出现至少两次睡眠始发REM睡眠现象，(如果在多导睡眠监测中发现REM潜伏期缩短，则只需要在一次小睡中出现睡眠始发REM睡眠现象即可诊断)[39]。
然而，多次小睡潜伏期试验的敏感度并不是很高，当高度怀疑发作性睡病时，应重复进行[40-41]。它也不是完全特异性的，可能出现假阳性结果。事实上，SOREMPs可以在普通人群中出现，尤其是在具有昼夜节律紊乱、睡眠不足或睡眠呼吸紊乱的人群中。在多次小睡潜伏期试验中，可以在一小部分普通人群中看到两个或更多的SOREMPs[42]。因此多次小睡潜伏期试验的结果应该结合患者的临床特征进行分析。
五、治疗
1非药物治疗
有计划的小睡15~20min可以帮助提高警觉性。保持良好的睡眠卫生，保证充足的夜间睡眠也很重要。在一项研究中发现，有规律的小睡和保证充足的夜间睡眠时间相结合，可以有效减少白天嗜睡。白天规律小睡对白天困倦程度较高的人最有帮助。适当地使用咖啡因是有益的，可以减少对药物治疗的依赖[43]。
应定期筛查其他睡眠障碍，如睡眠呼吸障碍，如果发现应及时予以治疗[44]。发作性睡病的患者在接受其他疾病治疗时，应避免使用镇静类的药物，如阿片类药物或巴比妥类药物;应尽量减少或避免饮酒。
通过网络与其他发作性睡病患者建立联系，对于学习应对技能是很有帮助的。心理咨询对于患者及家人都是有益的。学龄儿童可能需要特殊的安排，如调整作息时间表，以便安排规律的小睡以保持警觉性。
发作性睡病的患者在不需要久坐的职业中往往表现得更好，因为久坐会加重嗜睡，相反，活动较多的工作可以抵抗嗜睡。
2.药物治疗
虽然行为干预对于发作性睡病的治疗是至关重要的，但它们很少能够非常有效的控制症状，因此，促进白天清醒的药物被用作辅助治疗手段。在治疗开始之前应该建立比较现实的期望，因为即使在最佳的药物治疗下，一定程度的困倦通常仍然存在。药物治疗应该有合理的安排，以便在必要的时间(如工作、上学或开车时)保持最大的警觉性。如果患者怀孕了，应该权衡药物治疗的风险与益处，做出正确的选择[44]。
莫达非尼因其不良反应较小以及滥用度较低，常被用作一线治疗药物。其药理作用一直存在争议，它可能是一种选择性多巴胺再摄取抑制剂。它通常每天服用两次，耐受性很好。莫达非尼潜在的不良反应包括头痛、恶心、口干、厌食症、腹泻等，心血管不良反应较小，使其成为老年患者有利的选择[46]。一项对例患者进行的试验显示，服用莫达非尼毫克或毫克的患者嗜睡程度明显低于对照组。其他的试验也支持了这一发现。值得注意的是，莫达非尼可以增加口服避孕药的代谢，从而降低其功效。育龄妇女应警惕这种相互作用，并过渡到非激素避孕方式[27，46]。
阿莫达非尼是莫达非尼的一种纯化的r-异构体，具有较长的半衰期，每天只需要服用一次[37]。如果莫达非尼或阿莫达非尼不能很好地控制白天嗜睡，通常会使用传统的兴奋剂，如哌甲酯或安非他明。
哌甲酯和安非他明，主要抑制单胺类药物的再摄取，并增加其释放，主要是多巴胺，还有少量的血清素和去甲肾上腺素。这些药物有明显的不良反应，不仅会导致厌食症，体质量下降，还可能涉及心血管系统，导致高血压和心律失常。特别是高剂量服用，可能会导致精神疾病的发生[47]。对于有严重心血管疾病病史的患者，应避免使用这些药物。在开始治疗之前，应该做一个彻底的心血管检查。
服用这些药物的患者应密切