Sirtuins是NAD+依赖性组蛋白去乙酰化酶，在神经保护和细胞衰老中起关键作用。有充分证据支持SIRT1和SIRT2在核质之间穿梭，并在包括AD、PD和HD在内的神经退行性疾病中发挥相关功能的事实。在这篇综述中，来自美国、印度和西班牙的学者着重介绍了SIRT1和SIRT2在各种神经系统疾病中的调控，以及调节这两种蛋白活性的各种调节剂，它们可能进一步有助于神经退行性疾病的治疗，除此之外，还基于此分析了促进神经退行性疾病靶向治疗的技术。
沉默信息调节蛋白（下称SIRT）是必需的抗衰老因子，在所有生物体中高度保守，同时参与各种酶的调节，被认为是代谢紊乱和疾病治疗的靶标。
SIRT1位于细胞核中，并参与组蛋白去乙酰化并影响特定的转录因子以调节细胞周期，SIRT2则主要存在于细胞质中，使非组蛋白去乙酰化，有研究显示其可以自由地在核质中穿梭。另外SIRT可以通过调节FOXO来阻止细胞凋亡并增加细胞存活率。通过上述功能，SIRT调节衰老过程并影响神经退行性疾病，同时认为SIRT激活剂可能具有治疗神经退行性疾病的潜力。
1、AD中的SIRT1和SIRT2
众所周知，APP、PS1、PS2等基因与AD相关，而淀粉样斑块和神经纤维缠结是AD的组织病理学标志。研究认为，氧化应激和线粒体功能障碍在AD的早期病理中起着至关重要的作用。
而SIRT1在AD患者的大脑中以较低的水平表达，并且与Braak分期之间存在着显著相关性；在健康个体中SIRT1的血清浓度下降在衰老期间发生，而在患有AD和MCI的患者中，该蛋白水平下降的更为明显。
进一步研究发现，SIRT1通过多个靶标调节APP的非淀粉样生成过程。PARP和SIRT1发挥酶活性都是以NAD+作为底物，PARP1的激活会耗尽NAD+从而使SIRT1失活，已有研究显示抑制PARP1可减轻脑损伤；SIRT1也可以抑制Rho激酶ROCK1的表达，这进一步影响了对非淀粉样蛋白α-分泌酶在脑细胞中加工的抑制作用；此外，SIRT1还通过PGC1α去乙酰化作用减少BACE1转录来减少Aβ生成。在小鼠海马中白藜芦醇处理后，SIRT1底物的乙酰化程度降低，表明SIRT1对神经变性具有保护作用；而在AD中嗅觉感觉功能的严重受损导致人们推测SIRT2可能对嗅觉感觉神经元具有保护作用。
图：SIRT1和SIRT2在AD中的功能2.帕金森病中的SIRT1和SIRT2
PD的主要病理改变是中脑黑质多巴胺能神经元丢失，同时错误折叠的α-syn蛋白聚集体形成了Lewy小体。而SIRT1和SIRT2在PD模型中具有相反的效果。
此前的研究表明，SIRT1缺失会导致PD病理，这表明SIRT1具有神经保护作用；另外的研究发现，α-syn蛋白聚集会促进线粒体功能失调并降低SIRT1表达；在SH-SY5Y细胞的研究中，SIRT1已显示出通过减少α-syn聚集体的作用而充当神经保护剂。而在对SY5Y细胞给予MPP+处理后SIRT1的表达被抑制，但HIF-1α和LDHA的表达增加，这也表明SIRT1参与了HIF-1α的表观遗传调控。NAMPT在SIRT1的NAD+依赖性脱乙酰基作用中充当底物，在PC-12细胞的6-OHDA帕金森病模型中，而NAMPT显示出了神经保护作用。
完全相反的是，SIRT2介导α-syn蛋白聚集、诱导氧化应激、进而导致PD发病。SIRT2通过介导FOXO3a脱乙酰基进而增加促凋亡蛋白Bim的表达；另外有科学家证明，抑制SIRT2可保护PC12细胞免受过氧化氢诱导的ROS*性作用，这些结果证明SIRT2在PD中具有神经*性作用。另外在PD的果蝇模型中，SIRT2抑制剂通过降低α-syn*性和形成更少的α-syn聚集体而在多巴胺能神经元中表现出神经保护活性。
各种报道已经表明白藜芦醇在PD中具有治疗作用，并显示它可以通过激活SIRT1来抑制α-syn诱导的SK-N-BE细胞*性；此外白藜芦醇还可通过激活SIRT1和LC3脱乙酰化作用改善MPTP处理的小鼠的病理变化；综合研究表明，白藜芦醇通过激活AMPK/SIRT1/PGC-1α来挽救线粒体功能进而治疗PD。另外在乳酸菌诱导的N27细胞PD模型中，神经元存活率的提高已证明SIRT2抑制可能是治疗PD的潜在策略。AK7是一种已知的在HD中具有神经保护作用的SIRT2抑制剂，研究发现这类药物在PD中同时具有神经保护作用，但对肌萎缩性侧索硬化和脑缺血则不具有保护作用，在MPTP诱导的PD小鼠模型中，AK7的治疗改善了行为异常、神经化学缺陷和氧化还原功能障碍。
图：SIRT1和SIRT2在PD中的活动
总之，SIRT1和SIRT2在帕金森病中发挥着关键作用，而且关于它们与疾病之间更确切的机制，还需要我们更进一步的研究与探讨。
编译作者：十级胖胖(Brainnews创作团队)校审：Simon(Brainnews编辑部)