遗传性转甲状腺素（TTR）介导的淀粉样变（hATTR）是一种遗传性、进行性衰弱和致命性疾病，由TTR基因的变异（即突变）引起。TTR蛋白主要在肝脏产生，通常是维生素A的载体。TTR基因的变异导致异常淀粉样蛋白积聚并损害身体器官和组织，如周围神经和心脏，导致顽固性周围感觉运动神经病变、自主神经病变和/或心肌病以及其他疾病表现。hATTR淀粉样变是存在重大未满足医疗需求，其发病率和死亡率很高，在全世界约有人受到影响。确诊后中位生存期为4.7年，心肌病患者生存期缩短（3.4年）。
前不久，Alnylam制药公司公布了其vutrisiran的3期研究HELIOS-A的全部积极结果，vutrisiran是一种用于治疗甲状腺转载蛋白（ATTR）淀粉样变性的研究性RNAi治疗药物，在该研究的第9个月时，在遗传性转甲状腺素蛋白（hATTR）淀粉样变性（hereditarytransthyretin-mediated(hATTR)amyloidosis）的多发性神经病患者中，达到了主要和次要终点。
9个月的结果达到了该研究的主要终点，与来自patisiran的3期研究APOLLO的外部安慰剂数据相比，vutrisiran显示对改良神经功能障碍评分（mNIS+7）的平均变化较基线有所改善。在9个月时，vutrisiran也达到了所有次要终点，证明通过Norfolk生活质量问卷糖尿病神经病变（NorfolkQoLDN）工具评估的生活质量改善，以及通过定时10米步行测试（10-MWT）评估的步态速度改善，两者都与外部安慰剂组相比。与基线相比，大多数患者的神经病变和生活质量均有改善，表明vutrisiran有可能逆转hATTR淀粉样变的多发性神经病表现。Vutrisiran也显示出令人鼓舞的安全性，没有药物相关的停药或死亡。基于这些积极的数据，Alnylam已向美国食品和药物管理局（FDA）提交了一份新药申请（NDA），以批准vutrisiran治疗成人hATTR淀粉样变性多发性神经病。
“HELIOS-A研究结果表明，与APOLLO的外部安慰剂组相比，vutrisiran可在9个月内改善hATTR淀粉样变性伴多发性神经病患者的神经病变、生活质量和步态速度，具有令人鼓舞的安全性和耐受性。在研究中，用vutrisiran治疗的患者显示出多发性神经病表现的逆转，令人鼓舞的安全性，以及来自试验的全部数据，增强了我们对RNAi疗法作用机制前景的信心。此外，我们对vutrisiran对NT-proBNP（心脏应激的标志物）的影响的探索性终点结果感到鼓舞，并期待在年末的18个月数据中获得更多关于探索性心脏终点的数据，随着我们的NDA申请现已完成，我们期待着将vutrisiran作为一种新的治疗选择，用于皮下注射和每季度给药治疗hATTR淀粉样变性多发性神经病。积极的HELIOS-A研究和NDA申请对我们而言是关键性的里程碑，我们将继续朝着建立治疗ATTR淀粉样变的行业领先的药物特许经营权的方向前进，向未来扩大可能受益于RNAi治疗的患者群体的目标前进。”
HELIOS-A研究结果
在9个月时，vutrisiran达到HELIOS-A的主要和所有次要终点，具体而言：
Vutrisiran实现了血清TTR水平的快速持续降低，与基线相比，稳态血清TTR平均降低了83%。
在HELIOS-A的vutrisiran和patisiran组之间观察到血清TTR水平降低的一致结果，与治疗假说一致。
Vutrisiran治疗（N=）在9个月时使mNIS+7评分较基线平均下降（改善）2.24分，而外部安慰剂组（N=77）的mNIS+7评分平均上升（恶化）14.76分，与安慰剂组相比，平均差异17.0分。
在所有预先指定的患者亚组（包括年龄、性别、种族、地理区域、基线神经病变损害、基因型、先前使用TTR稳定剂、基线家族性淀粉样多发性神经病（FAP）阶段和纳入预先指定的心脏亚群）中，也一致观察到vutrisiran治疗后mNIS+7的改善。
随机分配到HELIOS-A中patisiran对照组的患者显示结果与vutrisiran对照组一致。
Vutrisiran治疗在9个月时使NorfolkQoLDN得分较基线平均下降（改善）3.3个点，而外部安慰剂组的平均上升（恶化）12.9个点，与安慰剂组相比，平均差异16.2个点。
接受vutrisiran治疗的患者步速保持稳定（10-MWT平均下降0.米/秒），而外部安慰剂组的患者步速恶化（10-MWT平均下降0.米/秒）。
与外部安慰剂组相比，在预先指定的心脏亚群和改良意向治疗（mITT）人群中观察到vutrisiran组的探索性心脏终点NT-proBNP（心脏压力的一种测量方法）的改善。
心脏亚群被定义为有心脏淀粉样蛋白受累（基线左室壁厚度≥1.3cm，无主动脉瓣疾病或高血压病史）。vutrisiran心脏亚群组（N=35）和外部安慰剂心脏亚群组（N=34）的NT-proBNP校正几何倍数变化分别为0.95和1.60，校正几何倍数变化率为0.60（p=0.6），有利于vutrisiran。
与外部安慰剂组相比，mITT组的基线检查结果相似，支持vutrisira。
此外，与外部安慰剂相比，vutrisiran在9个月时测量的其他探索性终点方面均有改善，包括改良体重指数（mBMI）和Rasch构建的整体残疾量表（R-ODS）与基线相比的变化。
在这项研究中，与先前报道的HELIOS-A研究的概括结果一样，vutrisiran在给药9个月后与安慰剂相比表现出令人鼓舞的安全性和耐受性，并且没有药物相关的停药或死亡。到第9个月，有两项研究因vutrisiran组的不良事件而中止（1.6%），两项都是由于死亡，均不被认为与研究药物有关。研究者认为有两个严重不良事件（SAE）与vutrisiran有关，包括血脂异常和尿路感染。发生在10%或以上患者中的治疗紧急不良事件（AE）包括腹泻、肢体疼痛、跌倒和尿路感染，与外部安慰剂组相比，这些事件的发生率相似或更低。有5名患者（4.1%）出现注射部位反应（ISRs），均为轻度和暂时性反应。血液学、肾功能或肝功能检查（LFT）没有安全信号。
Alnylam还宣布已经向美国FDA提交了一份NDA，以批准vutrisiran治疗成人hATTR淀粉样变多发性神经病。Vutrisiran已在美国和欧盟被授予治疗ATTR淀粉样变的孤儿药资格认定。Vutrisiran在美国也被授予治疗成人hATTR淀粉样变性多发性神经病的快速通道资格。该公司计划遵循FDA提交的文件，在巴西和日本提交监管文件。该公司还计划在获得3期HELIOS-A研究18个月的分析结果后，在欧盟提交一份上市许可申请（MAA）。
关于vutrisiran
Vutrisiran是一种研究性、皮下给药的RNAi疗法，用于治疗遗传性(hATTR)和野生型(wtATTR)ATTR淀粉样变性。该药物可靶向和沉默特定的信使RNA，从而阻止野生型和突变型甲状腺素运载蛋白(TTR)的产生。每季度给药vutrisiran可能会帮助降低沉积并促进清除TTR在组织内的淀粉样沉积，能够潜在恢复组织功能。Vutrisiran利用Alnylam公司新一代递送平台，该平台称为增强化学稳定性（ESC）-GalNAc共轭递送平台。Vutrisira的安全性和有效性尚未被美国食品和药品管理局、欧洲药监局或其他医疗当局评估。
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