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导读
炎症是对组织损伤的防御反应，需要严格调节以防止愈合受损。组织驻留巨噬细胞在组织修复中起着关键作用，但在愈合过程中调节炎症和巨噬细胞免疫反应之间平衡的分子机制仍然鲜为人知。在这里，研究者们为我们展示了感觉神经元在促进巨噬细胞组织修复功能方面的主要作用。在紫外照射的小鼠皮肤损伤模型中，表达Gαi-相互作用的蛋白质（GINIP）感觉神经元的条件清除导致组织再生障碍和皮肤纤维化。对分子机制的研究揭示了神经肽TAFA4的起到了关键作用，它是由表达GINIP的神经元在皮肤中产生的。TAFA4可以直接调节巨噬细胞在体外的炎症反应。在体内研究中，研究者发现TAFA4-缺陷小鼠在紫外线引起的皮肤损伤之后，会通过皮肤巨噬细胞促进IL-10的产生。这条信号通路关系可确保IL-10的产生和皮肤巨噬细胞的维持，减少皮肤炎症，促进组织再生。这些结果揭示了神经肽TAFA4驱动的神经免疫调节通路，可以促进巨噬细胞的抗炎功能，防止组织损伤后纤维化，并为炎症性疾病的治疗提供了新的思路。
论文ID：Sensoryneuron-derivedTAFA4promotesmacrophagetissuerepairfunctions
译名：感觉神经元来源的TAFA4促进巨噬细胞组织修复
期刊：Nature
IF：42.
发表时间：年5月19日
通讯作者单位：法国艾克斯-马赛大学
DOI：10./s---7
主要内容
GINIP+神经元防止紫外线诱发的皮肤纤维化
研究者们首先通过构建晒伤的实验模型分析了老鼠耳朵组织中躯体感觉神经元的作用，检测了过度暴露紫外线后野生型小鼠皮肤中与组织炎症和修复相关的基因的表达，然后发现编码炎症分子的基因表达上调，一直持续至紫外线照射后第7天，而修复相关基因从紫外辐射后第14天到第35天辐照后表达上调。
研究者们继续分析了将皮肤过度暴露到紫外线下对躯体感觉神经系统的影响，他们发现多数负责检测*性刺激和引起疼痛感知的神经元都表达钠通道NaV1.8，并且这些神经元的细胞胞体分布在背根神经节（DRGs）或三叉神经节。接着他们研究了激活转录因子3（ATF3）的表达，发现在皮肤暴露于紫外线后的DRG中，Atf3表达显著增加。
研究者们通过免疫荧光染色来确定了ATF3+DRG神经元的表型。这些神经元在辐照后基本不表达CGRP，而高达50%的神经元表达GINIP，这表明紫外线引起的皮肤炎症会影响GINIP+躯体感觉神经元。
因此，研究者们通过GINIP-DTR小鼠模型研究了这些神经元的作用。在此模型中，GINIP+神经元的条件清除可以通过将白喉*素（DT）作用于小鼠来实现。在辐照后第5天到35天之间，GINIP-DTR小鼠的耳朵皮肤明显比对照组厚得多，而且还发现DT处理过的小鼠出现组织收缩和坏死迹象，导致耳组织损失。组织学分析显示，GINIP-DTR和对照组的皮肤结构相似。相比之下，紫外照射第35天后，GINIP-DTR小鼠表现出明显的皮肤增厚，胶原纤维水平方向沉积增加，同时伴随着持续性白细胞渗透和动脉软骨消散，而对照小鼠则表现出皮肤愈合的迹象，因此可以说明GINIP+神经元可防止紫外线辐射后皮肤过度炎症和纤维化。
GINIP-DTR小鼠的巨噬细胞免疫响应受损
研究者们继续研究了GINIP-DTR小鼠中组织修复缺陷的现象是否与皮肤免疫反应调节不良有关。在稳定状态下，GINIP-DTR和对照小鼠的树突状细胞、朗格汉斯细胞、肥大细胞、淋巴细胞和粒细胞的数量水平没有差异。紫外辐射后14天，GINIP–DTR小鼠的单核细胞/巨噬细胞比对照小鼠要低。
有趣的是，研究者们发现在GINIP+神经元附近观察到表达CD的真皮巨噬细胞，他们推测这其中可能会存在某种相互作用。于是研究者们分析了过度暴露于紫外线后小鼠皮肤单核细胞/巨噬细胞的反应，他们根据CCR2、CD64、Ly6C、MHC-II、CD和TIM4的不同表达情况，确定了8个单核细胞/巨噬细胞亚群。在稳定状态下，这些细胞亚群在GINIP–DTR小鼠和对照小鼠的皮肤中的分布没有差异，但是从紫外辐照第3天到第14天，GINIP-DTR小鼠中TIM4+皮肤巨噬细胞（CD+TIM4+）的绝对数量水平变得非常低，而Ly6C+单核细胞从第3天辐射后开始被募集，这些募集而来的Ly6c+单核细胞与炎症巨噬细胞数量增加有关。因此，研究者们总结来自GINIP+感觉神经元的信号可以促进TIM4+皮肤巨噬细胞维持和调节由于紫外线引起的皮肤损伤导致的炎症性巨噬细胞的免疫反应。
TAFA4促进紫外线辐射后的皮肤修复
研究者们接下来研究了GINIP+神经元参与免疫调节和组织修复作用的具体的分子机制。表达GINIP的躯体感觉神经元分为两种，一种是结合异位素B4（IB4）的神经元，同时也表达MRGPRD，并有选择地将表皮的间空区域作为自由神经末梢；第二种是不表达IB4的神经元，但是表达TAFA4，TH和VGLUT3，C低阈值机械感受器（C-LTMR），并且可以支配毛囊。因此可以根据是否结合IB4和表达TAFA4来区分DPG中的两群细胞。研究者们构造抗TAFA4单克隆抗体用于识别C-LTMR。不出所料，TAFA4+，TH+和IB4+神经元在GINIP-DTR小鼠中被清除，而CGRP+神经元则幸免于难。DRG染色显示10-20%ATF3+神经元是IB4阳性的，20-50%是TAFA4阳性的，表明这些GINIP+感觉神经元细胞亚群在调节紫外线引起的皮肤炎症过程中的潜在作用。
C-LTMR参与调控两种不同的触感：愉悦和受伤引起的机械疼痛。TAFA4是一种分泌的蛋白质可以调节小鼠损伤引起的机械超敏和化学疼痛，TAFA4在体外可以促进人类巨噬细胞的趋化性，但它对体内骨髓细胞反应的影响仍然未知。
于是研究者们通过ELISA实验来检测组织中的TAFA4。将野生型小鼠进行紫外线辐射处理使得DRG和皮肤中的TAFA4水平上升。然后，研究者们探究了皮肤中TAFA4的细胞来源，他们在DPG中观察到Tafa4转录现象，而不是在血液、肠道、肺部或皮肤，这和开放数据库中此基因的数据一致（