1、糖尿病周围神经病变是糖尿病足发病的基础。下肢血管的自主神经病变使血管运动减弱，局部组织抵抗力降低，微小创伤即可引起感染。又因局部感觉障碍，微小的病变不能及时治疗，导致伤口迅速扩展。而周围感觉神经病变引起的感觉障碍时足部因失去保护性知觉，还易导致创伤、烫伤等意外伤害。
运动神经病变还可引起足部小肌肉萎缩，形成爪状足趾(特别是第三、第四及第五趾)，这种畸形使跖骨头成为足底负重的支撑点，由于摩擦，有胝形成，极易发生感染、穿透性溃疡及骨的炎症。这些都会大大增加出现足部溃疡的风险。
2、糖尿病下肢血管病变：下肢发生动脉硬化导致足部缺血，促使糖尿病足的发生。下肢发生动脉硬化后引起足部缺血，特别是足趾，加上小血管及微血管病变，使足趾血压下降到全身血压的一半或更低。
部分糖友甚至出现夜间熟睡时因足趾疼痛而起床，且需行走几步才能缓解。
下肢血管病变引起组织血供不足，发生足部溃疡时愈合困难。而在某些需要迅速增加血循环的情况下如外伤、感染、过冷及过热等血流不能相应增加，可直接引起足部坏疽，尤以足趾为甚。
3、感染：
是引起糖尿病足的导火索。神经病变及缺血容易引起局部创伤，继发严重感染，在轻微的创伤如足底的压疮、趾甲修剪得过短、足癣治疗不当均可引起继发感染。
在足底压力负荷部位皮肤及皮下纤维脂肪组织均可增厚，一旦足跟部有了感染，易迅速向四周扩散，韧带创伤可使感染扩散，引起骨髓炎，甚至足部坏疽。
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