编译：李骁健老师
文章来源：神经工程变革技术
编者的话：这篇文章是专业顶刊里发表的唯一一篇提出把脑机接口概念从运动系统扩展到情绪系统的观点文章，而且从系统实现的角度该说的基本也都说了。本质上讲，脑机接口是控制与学习的过程，是贯通神经系统与计算机系统的智能科学。脑机接口又是涉及多种技术有机集成的大工程。高级形式的脑机接口将是人脑智能与人工智能的集大成者。目前的技术瓶颈在其最前端的神经界面上，信号的质量和带宽都被其所限。很多人知道马斯克的脑机接口公司-Neuralink。有人仿制他们的模拟前端芯片就号称可以正面PK了，这种想法显然肤浅了。他们目前展示的仅仅是脑机接口的部分前端技术-信号转换器。这篇文章就是在讲它后边的事。从运动脑机接口到情绪脑机接口（1）--引言
脑机接口（BMI）是一种闭环控制系统，通过记录和调控神经活动的方式与大脑进行交互。目前应用是恢复失去的神经功能，尤其是恢复瘫痪患者的运动功能。由于运动脑机接口可以精确地操控神经环路，所以也可以做为研究控制与学习神经机制的工具。近来闭环情绪脑机接口研究也有较大发展，目标是神经精神疾病中异常情绪的恢复以及探究情绪调节的神经机制。我们将在此文中回顾以闭环控制思想为指导的运动脑机接口技术在神经功能恢复和科学发现中取得的重要成果。通过汇总脑机接口方面的研究成果，我们也提出了将脑机接口的应用扩展到神经精神病学领域的观点。脑机接口（BMI）是指通过建立直接连接大脑的控制通路来与外部设备交互，既包括读取神经活动信息也包括通过刺激的方式向神经写入信息。脑机接口技术的直接目的是使患有神经系统疾病和神经精神疾病的患者恢复丧失的脑功能（图1）。脑机接口研究目前主要集中在恢复瘫痪患者的运动功能上，即运动脑机接口。它使用称为“解码器”的数学算法（专栏1）从神经信号中估算出用户的运动意图，然后依据解码结果控制外部“执行器”（假肢），并向用户提供感觉和奖励信息作为反馈（图1a）。这样，脑机接口就形成了一个以大脑为控制器的闭环控制系统，它以运动目标为导向，控制指令的形式是神经活动，内容是借助感觉反馈修正神经假肢的运动状态并最终到达目标（图1a）。脑机接口实际上建立了一个新的感觉运动环路，而且是个需要大脑通过学习才能掌握的工具。图1a从闭环控制的角度看，脑机接口很可能也使用了大脑在自然感觉运动控制中的控制和学习机制，因为两者都是闭环控制系统。两者的研究成果也可以互相借鉴。在功能恢复方面，对大脑控制和学习神经机制的深入理解可以为脑机接口的设计提供明确的指导，从而提高运动功能的恢复效果。在科学发现方面，运动脑机接口为研究大脑控制和学习的神经机制提供了一种新式工具，因为脑机接口是个可以预设的简化的闭环控制系统，具有可验证和易操作的优点。脑机接口在功能恢复和科学发现方面的潜力可能远不止在运动系统领域。实际上，在许多神经系统疾病和神经精神疾病中，脑机接口的目标是调节大脑内部状态，而不是控制外部“执行器”运动。在世界范围内导致残疾的诱因中，神经精神疾病是排第一位的，抑郁症又是其中最主要的疾病。情绪脑机接口的目标就是通过调控情绪状态来恢复失去的情绪功能。目前没有对重度抑郁症患者有效的药物疗法，那么我们可以探索药物治疗的替代疗法，比如用电直接刺激大脑的疗法。开环刺激（专栏2），即忽略症状的变化而一直采用固定模式的刺激，已经确定对难治性抑郁症有一定疗效，但是不稳定。也许量身定制的、模式可变的或多靶点的刺激方式会提高疗效。另外，由于患者间存在症状差异以及同一患者在不同时间段也有症状差异，通过从神经活动中解码出症状变化再来调整刺激的闭环脑机接口方法能会更有疗效。“情绪”脑机接口的治疗方式是先解码情绪症状的状态（不是运动状态），然后把这个状态作为反馈来决定何时以及如何对大脑做电刺激（图1b）。情绪脑机接口也是一个闭环控制系统，执行器是大脑，控制指令的形式是来自外部的电刺激，内容则由神经活动的反馈和要达到的治疗目标决定（图1b）。除了电刺激外，情绪脑机接口也可以将解码的情绪作为用户反馈，让用户主动地参与情绪控制，当然它们起效的时间尺度是不同的（图1b）。另外，情绪脑机接口可以用来研究情绪调节的神经机制，因为情绪也可以实验预设。当然这块有伦理道德问题要考虑。图1b
目前闭环刺激还没有在神经精神疾病的临床上测试过，但它对帕金森氏症（PD）和癫痫等神经系统疾病的疗效是确切的（专栏2）。从原理上讲，脑机接口可以通过分析低维神经信号来决定开关刺激，而实际上并没这么简单。参与情绪的大脑网络是分布式的，情绪症状是动态变化的且不易测量，而且个体间差异较大。实现情绪的神经动力学控制也需要有个运行原理清晰的闭环控制器，只是开关刺激是不够的。这就要求我们开发可定制的基于神经网络活动的情绪解码方法，才能实现根据患者的需求量身定制刺激方式（专栏2）。在解码方法方面，情绪脑机接口与运动脑机接口是一致的。与运动脑机接口丰富的研究成果相比，情绪脑机接口的研究才刚起步，并且挑战重重（表1）。与运动不同，情绪很难测量，并且涉及分布式的多位点皮质边缘系统网络，而且这个网络的功能组织尚不十分清楚。此外，情绪脑机接口需要表征刺激对分布式脑网络神经活动的影响以及由刺激诱导的神经塑性变化在几个月到几年内的效果。但两者也有很强的相似性，从运动脑机接口中得到的经验是可以指导情绪脑机接口研究的。首先，这两种脑机接口都需要用记录的神经信号解码大脑的内部状态。其次，用户可以借助运动神经解码做反馈来学习控制神经义肢，同样可以通过神经反馈来学习调节情绪状态，也可以借助某些学习机制与刺激配合达到有效的情绪控制。实际上，感觉运动控制和学习与情绪调节背后的计算机制是相似的。而且研究情绪和情绪处理方面的大量神经影像文献以及对情绪解码的研究，都表明脑机接口技术无论是作为功能恢复还是科学发现的工具都可以扩展到情绪领域。表1在此文中，我们将统一从闭环控制的思想出发（图1），讨论侵入式脑机接口技术分别在运动和情绪这两个领域对功能恢复和科学发现这两个方向的应用潜力。我们首先回顾闭环运动脑机接口的最新进展，包括系统设计的优化以及脑机接口控制和学习背后的神经机制的理解。基于运动脑机接口、神经影像和心理学诸领域的丰富研究成果以及在闭环控制原理的指导下，我们将提出发展情绪脑机接口的技术路线，回顾可行性论证的文献，并介绍在技术实现中的最新进展。专栏1侵入式脑机接口中的神经解码器和动态潜在状态空间模型脑机接口解码器的作用是根据记录的神经活动估算大脑状态，建立大脑到行为的映射关系。侵入式脑机接口可以使用一种或同时使用多种时空尺度的神经活动信息。这些神经信号包括神经脉冲（spike）、局部场电位（LFP）和皮质电图（ECoG）等。神经脉冲测量的是单个或多个神经元的电活动，而LFP和ECoG这些场电位信号测量的是较大规模神经元群体的电活动，群体信号可以在较长时间内保持相对稳定的记录效果。神经脉冲活动的时间尺度是毫秒级的，场电位的特征（如频谱功率）要在较慢的时间尺度上才能展现出来。解码器结构通常是由将神经活动与运动状态相关联的编码模型决定的。例如，用神经脉冲数或LFP功率特征建立的运动状态线性模型。二进制的神经脉冲事件（即0–1的时间序列表示神经脉冲在时间轴上是否出现）可以借用描述瞬时发放率的点过程来建立描述运动状态的对数线性函数模型。大多数侵入式脑机接口使用的是高性能的神经脉冲解码器。这种解码器大都要做脉冲计数，就是把单位时间窗内的脉冲数目作为输入值。早期的解码器由维纳滤波器，相关群体矢量和最佳线性估计器组成，把运动状态解码成神经脉冲计数的线性函数。后来出现了卡尔曼滤波器配合运动模型解码。除了脉冲计数解码器，最近出现了用点过程和最佳反馈控制模型开发的闭环点过程脑机接口，这种是直接对神经脉冲解码。点过程脑机接口可以把每一个脉冲事件都用来做神经假体的适应和控制，因此具有了毫秒级精度。而且点过程解码器也能整合到运动状态模型中。除了脉冲信号，LFP信号也可以同时被解码器利用。运动脑机接口可以在一个时间窗内同时进行LFP功率特征计算和神经脉冲计数，卡尔曼滤波器也能同时用两种信号做运动解码。最近开发的多尺度解码器，既能保证快速的控制和反馈速率，也能对神经脉冲和场电位这两种不同时间尺度上的信号建立统计模型。这类解码器既能以毫秒级精度直接从离散的二进制神经脉冲中抽提信息，同时又能在较慢的时间尺度上从连续的场电位信号中获取信息。最后要提的是动态潜在状态空间模型可以描述神经活动的时空模式。该模型用所谓的潜在低维神经状态的动态过程来描述高维神经网络活动（空间范围）的动态性（即随时间变化）。例如，动态潜在状态空间模型已经用来开发运动脑机接口的解码器了。不但包括有单独使用神经脉冲信号的解码器也有使用脉冲和场电位双重信号的解码器，而且还用在了基于ECoG信号的情绪解码器上了。潜在的状态空间模型，也能在计算机模拟中用来对神经活动的刺激响应建模。专栏2
癫痫和帕金森症的闭环刺激开环电刺激系统是不管疾病症状如何，刺激模式在时间上都是连续恒定的（例如振幅和频率固定的脉冲序列）。系统的刺激参数只能在就诊时由医生调整。而闭环电刺激系统可以从记录的神经活动中推断出病症的水平并随时调整刺激模式。虽然闭环刺激还基本没在神经精神疾病上测试过，但对癫痫和帕金森症等神经系统疾病的治疗确实是有效果的。而目前开发闭环情绪脑机接口在获取反馈信号和控制调节刺激方面还有不少挑战。对于癫痫病，Neuropace反应性神经刺激系统已经获得美国食品和药物管理局（FDA）批准用于临床治疗。该系统有一根或两根引线，每根上有四个电极触点。当检测到异常的ECoG活动时，系统会短暂开启一个固定的预设刺激模式。由于癫痫发作开始时就能观察到清晰的异常脑电活动，临床医生据此就能建立一个神经标识信号作为检测的反馈。而情绪与之不同，它在分布式脑网络活动中具有更复杂和微妙的表现，甚至从行为上也不容易衡量。另外，癫痫发作适合用瞬发性开关控制，因为发作并不频繁且是间歇性的，而精神病的无症状期很长。对于帕金森症，当前的临床刺激系统都是开环的。而科研中发现，闭环深部脑刺激具有更高的效率和功效。这些闭环控制系统通常使用从电极尖端记录的帕金森症的一维神经标识信号作为反馈信号。最常见的是丘脑下核场电位信号中β波（12–30Hz）的振幅，它是与运动迟缓的程度相关联的。当神经标识信号的水平超过阈值时，就会开启固定的预设刺激。除了开-关式控制之外，也有人用了一些简单的闭环策略，比如刺激幅度随神经标识信号的水平成比例地变化。就反馈信号而言，情绪脑机接口的情况与癫痫和帕金森症是不同的。情绪的症状会涉及高维的分布式神经表征，并且具有个体异质性。在这种情况下，单一通用的一维或低维神经标识信号可能不适合。而且，情绪症状具有高度动态性，甚至在几分钟或一天之内都会迅速变化。因此，与运动脑机接口一样，情绪脑机接口也需要一种定制化解码方法实时地从相关大脑网络中整合多维的神经信息。这种定制化解码方法是可以解决个体异质性问题的，因为它可以随着时间的推移不断跟踪情绪症状并调整刺激来满足患者的临床需求。在控制器方面，用于癫痫和帕金森症的闭环系统目前采用的是简单的开关控制或比例控制方式。而且控制器的参数（例如开-关控制中的阈值，比例控制中的增益，刺激频率和幅度水平等）设置相当主观。要进一步优化功效和效率，就需要实现参数的自动调整。此时，理解刺激如何改变与疾病症状有因果关系的神经活动就非常关键了。这对情绪脑机接口尤其重要，因为情绪的症状复杂多变。可行的方法是建立描述刺激参数（输入）与神经活动（输出）关系的数据驱动型的输入-输出模型，再基于这个模型建立控制器实现对刺激参数的最优实时调整。这种输入输出模型的开发和验证是一个非常重要的研究方向，将会在很多精神疾病的治疗中派上用场。
李骁健教授
中国科学院深圳先进技术研究院
研究方向：
面向宽带脑机接口的神经电子和神经光子技术
面向神经仿真和类脑计算的神经环路解析和解码技术
面向类人机器人的神经拟态设备和系统研发
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