图1呼吸系统解剖图[3]。注：A)显示呼吸系统的不同结构。B)显示气道、肺泡、血管和毛细血管。C)显示肺泡和毛细血管之间的气体交换
1.鼻的结构与生理特点鼻是呼吸道直接与外界相通的器官，由外鼻、鼻腔（nasalcavity）和鼻旁窦三部分组成。鼻腔从鼻孔延伸到鼻咽部，由鼻中隔纵向分隔为结构相同的左右部分。鼻腔可以分为三个功能区域：鼻前庭区、呼吸区、嗅觉区。鼻黏膜是覆盖在鼻腔内壁的一层组织结构，由上皮组织和固有层构成。鼻腔的空气通道呈弯曲状，气流一旦进入即受到阻挡而改变方向。外界伴随空气进入鼻腔的粒子大部分沉积在鼻前庭前部，难以直接通过鼻腔到达气管[4]。图2鼻腔的内部结构示意图[5]1）鼻前庭区（vestibularregion）。鼻前庭区位于鼻孔的开口处，大约有0.6cm2的表面积，表面覆盖鳞状上皮细胞，几乎没有纤毛细胞，其上生长的鼻毛可以阻挡来自气流中的大颗粒。因其较小的表面积和细胞的结构，药物在该区域的吸收非常有限。2）呼吸区（respiratoryregion）。呼吸区覆盖着鼻腔的外侧壁，包括三个突出的呈皱褶状的鼻甲（下鼻甲、中鼻甲和上鼻甲），位于鼻腔的后三分之二部位。这一区域的面积最大，约cm2，同时也是血管最密集的区域。含有四种主要的细胞：杯状细胞（gobletcell）、纤毛细胞（ciliatedcell）、非纤毛柱状细胞（non-ciliatedcolumnarcell）和基底细胞（basalcell）。图3鼻呼吸区和嗅觉区的细胞分布[6]基底细胞是鼻腔中能够在需要时发育成其他类型的关键细胞。杯状细胞分泌粘蛋白，与一些粘液腺一起形成粘液层。粘液能够捕获大量分子，并将其输送到喉咙，再被咽下送至胃肠道。因此，药物必须通过这一粘液层到达上皮细胞表面才能并被吸收。纤毛细胞和非纤毛柱状细胞具有大量的微绒毛和纤毛，表面积较大，再加上高密度的血管分布，使呼吸区成为吸收药物进入体循环的重要部位。但一些不溶性粒子进入鼻腔主要区域后，会因纤毛细胞的摆动导推向鼻腔的后部而进入胃部，不能经鼻黏膜吸收。另外呼吸区的三叉神经是将药物运送到中枢神经系统的靶神经之一。三叉神经是将来自鼻腔、口腔、眼睑和角膜的感觉信息通过该神经的眼部（V1）、上颌部（V2）或下颌部（V3）分支传递到中枢神经系统。V1支配鼻背部和前部的鼻黏膜，V2支配鼻黏膜侧壁，V3延伸到下颌和牙齿，没有直接支配鼻腔的神经。三叉神经的三个分支在三叉神经节汇合，并向中央延伸，从脑桥进入大脑，终止于脑干的三叉神经脊髓核。3）嗅觉区（olfactoryregion）。嗅觉区位于鼻腔的最上部，是将药物经鼻传递至脑部的主要部位。该区黏膜主要由支持细胞（supportingcells，SC）构成，其间分布着嗅细胞。嗅细胞的中枢突形成无髓的嗅神经纤维，集合成一些神经束后，在黏膜下层穿行，交叉成嗅丝，穿过筛孔，与嗅球（olfactorybulb）相连。嗅神经通路是通过投射到嗅球的嗅觉感觉神经元吸收药物。2.肺部的结构与生理特点空气进入人体主要经鼻、咽、喉、气管、支气管、细支气管、终末细支气管，最终到达肺泡管及肺泡囊。药物随空气进入呼吸道，而随着支气管分支增多、呼吸道管径逐渐变小及气道方向发生改变，药物粒子在向肺深部运动过程中，也容易因受到碰撞等原因而被截留。肺泡是半球状的囊泡，由单层扁平上皮细胞构成。肺泡表面覆盖的粘液能降低表面张力，对气体交换的正常功能非常重要。相邻肺泡之间的薄层结缔组织为肺泡隔。肺泡气体交换主要发生在由肺泡上皮、内皮细胞和间质细胞层组成的界面，此处毛细血管网丰富、肺泡吸收表面积大、毛细血管与肺泡之间的距离非常小，有利于气体通过扩散进行交换。这也是药物吸收的主要部位。在肺中大量存在的肺泡巨噬细胞能清除外来异物或将其转运至淋巴系统。有报道称肺泡巨噬细胞吞噬1.5-3μm大小的颗粒[7]，这种区分大小的特性已被用作制备可吸入药物的基础，使得药物可从肺泡巨噬细胞中逃逸，并在肺深部提供药物的可控释放。整个气道的管腔表面由一层连续的上皮细胞排列，上皮细胞的细胞类型和相对分布、丰度取决于其所在的气道区域。呼吸道上皮细胞在气道张力的调节和气道衬液的产生中起着重要作用[8]。从气管到肺泡，气道的管径越来越小，上皮细胞也越来越薄[9]。图4呼吸道局部生理特征和不同部位肺上皮的比较[10]呼吸道上皮细胞的形态包括杯状细胞、纤毛细胞、非纤毛分泌细胞以及在基底膜上排列且不与上皮细胞顶面接触的基底细胞等。杯状细胞可分泌含有糖蛋白、磷脂的粘液，附着在纤毛细胞上形成粘液层，起到保护呼吸道和湿润吸入空气的作用。粉末吸入剂中的药物需溶解在粘液中，才能进一步被吸收。粘稠的粘液层可能成为粉末状药物，特别是难溶性药物吸收的限速过程。粘液中带负电荷的唾液酸残基可与某些带正电荷的药物离子发生相互作用，也有可能影响药物的吸收。纤毛细胞上的纤毛像波浪一样协调摆动，将粘液层与附着在粘液层上的随空气吸入呼吸道的异物向咽喉方向移动，直至到达咽部，被吞咽或咳出。呼吸道越往下，纤毛运动就越弱，而在肺泡，由于没有纤毛，异物停留可达24h以上。这是将引起感染的异物（如细菌或病*）移出肺部的第一道防线。这个防御机制也能阻止吸入的药物颗粒进入肺部。肺上皮细胞是药物吸收的最大障碍。图5呼吸道上皮的组成部分[11]二、吸入制剂近年来，吸入制剂因其在局部治疗及全身治疗中的优越性而受到研究者的广泛