人类的大脑会历经数十年的皮层发育过程。在儿童和青少年时期，皮层发育的进程从低阶的、负责感觉运动功能的初级、单模态皮层，逐渐进展到高阶的、负责执行控制、社会情感和心智化功能的联合皮层。皮层发育的时空模式按照层级化模式进行，遵循一个基于进化的，从感觉运动到联合皮层的皮层组织轴（S-A轴）。这一发育程序被来自多模态人类神经影像学的数据所支持，表面与神经可塑性相关的神经生物学事件是层级化展开的。关键的是，这种发育程序有助于增强低阶和高阶区域之间的特征变化，从而赋予大脑的联合皮层以独特的功能特性。越来越多的证据表明，较晚成熟的联合皮层内的长期可塑性，一方面代表了人类发育程序中的决定性特征，另一方面也为各种发展性精神疾病带来了风险。本文对以往研究中对联合皮层的神经发育研究进行了系统分析，是快速了解相关方面最新科研进展的佳作。本文发表在Neuron杂志。背景介绍：人类大脑支持了独特的认知、社会情感以及心智化能力。这些能力在皮层进化晚期发展出来，在人类个体中体现为皮层的神经发育过程。这种专属于人类的能力被大脑的联合皮层所支持，即在皮层系统发育上较新的皮层区域，这些区域会在童年和青少年时期持续发育并持续到成年前。联合皮层的成熟进程部分支持了前十年的重要认知能力的发展，包括智力、情感以及行为上的变化，而发育进程的不同则导致了执行功能和社会心理功能上的个体差异。大脑的联合皮层包括前额叶、扣带、楔前部、颞叶中部。联合皮层是与初级感觉运动皮层等单模态皮层的对比中被发现的。初级感觉运动区（比如初级视觉、听觉、感觉运动和运动皮层）是单模态的，功能特异性的，被包括在感觉、知觉和运动的过程中。联合皮层区域则倾向于是多模态或者跨模态的（尽管也存在单模态的联合区域），在功能上比较灵活，支持信息整合、与知觉解耦的认知功能，或者内部思维高度关联。并且，从皮层拓扑组织结构来讲，皮层上初级区域和负责高级认知功能的区域相隔较远。这种距离依赖的布局方式最终和一种大尺度的皮层特征组织轴（轴在这篇文章理解为一个维度，即在这个维度上我们可以看到初级皮层与高级联合皮层距离最远，形成了初级皮层区域和高级联合皮层的有效分化）。以往研究中从皮层不同特征的空间差异中已经反复发现了该轴的存在，这为我们对皮层发育的时间以及结果的理解提供了重要的参考。轴是皮层区域的一维映射，由一种或多种皮层属性空间变化模式的量化所决定。在轴上较近的皮层区域，尽管空间距离可能不同，但在这个维度的属性上是相似的，而在轴上距离最远的区域是差异最大的（其实这篇文章里的轴就是现在功能脑影像研究中最火热的研究方法之一：大脑梯度）。重要的是，针对多种不同的皮层特性划定轴的研究发现最主要的组织轴就是从初级和单模态的感觉运动皮层，到多模态皮层，最后到支持高级心理功能的跨模态联合皮层，被称为“感觉运动-联合皮层（即S-A皮层轴）。从不同的数据模态中得到的皮层特征都说明了这一点，包括非侵入性神经成像、组织形态学、转录组学、受体自体放射学、以及电生理学。因此，从众多神经生物学特征中观察到了统一的皮层空间变化模式，反应出一种皮层组织结构的层级性：从低阶感觉运动到高阶联合皮层功能，从行为到认知，从知觉到内省，从感觉到自我意识。本文中，作者们讨论了皮层成熟模式的时空模式在儿童和青少年时期怎样在S-A轴逐渐发展，并且描述了这种发育的结果怎样系统地增强了皮层上的功能差异。本文首先总结了来自不同尺度和不同物种的研究，它们都表明了S-A轴的存在。S-A轴优雅地捕捉了目前在皮层组织学、生理学、基因表达和功能上的多样性，并且为理解皮层发育的进程和行为学结果提供了一个框架。接下来，本文回顾了来自人类影像学的一些研究，这些研究开始表明从儿童早期到青少年期皮层发育是怎样进展的。并重点说明了来自结构、弥散、功能和化学神经影像的研究，表明了从感觉运动到联合皮层的成熟模式的差异。在此基础上，本文进一步探索了在影像学、组织学、生理学和转录组学上得到的大脑发育相关研究，目的是把大尺度的发育模式和小尺度的皮层可塑性联系起来。最后谈论了个体间发育差异的主要原因和结果。总体而言，目前的文献支持人脑的发育是沿S-A(感觉运动-联合皮层)轴层级展开的。其中，跨模态联合皮层比起感觉运动皮层经由更长时间发育成熟。这种发育程式对塑造联合皮层相对其他皮层区域的很多结构，功能和计算上的特性至关重要。然而，这种长时间的可塑性也使得这些区域对于发育上的风险因素非常敏感，使得人类有了患发育性精神疾病的可能。层级性的皮层拓扑以及S-A轴皮层组织的层级性轴神经科学的一个核心目标是理解皮层组织和拓扑的内在模式以及和皮层功能的关系。针对该目标开展的几十年的研究表明了解剖和功能组织可以被理解成遵循了大尺度的皮层层级性，由皮层区域的有序排布所决定。能够有效探索皮层层级性的三个方面包括：皮层解剖、皮层功能和皮层进化。皮层解剖的研究检验了组织分层的情况，皮层间连接的细胞分层起源帮助我们确定了一个主要的皮层层级结构。其中，层级最低的区域是那些细胞密度高、具有较大比例上颗粒层起源的前馈连接的区域。解剖学上的层级结构，起初在猕猴视觉系统中被描述，之后在整个灵长类大脑中被描述，它表明了皮层组织和交流的复杂内容可以通过一个简单的空间维度被描述。根据结构-功能关系的理论，解剖上的层级性会帮助从外部感知导向的低级区域到专注内部认知过程高级区域的层级化信息处理。很多跨物种的研究-使用从微观神经记录、创伤映射神经调控和任务态fMRI的研究表明了在区域的解剖层级性排位和其功能之间的关系。也就是说，解剖层级性和功能层级性之间是空间耦合的，这一空间层级性的最高级部分在人类中延展的程度最高。值得注意的是，解剖层级性、功能层级性可以映射到进化层级性上。进化层级性是通过人类和其他哺乳类动物进化树上观察到的皮层扩张模式来确定的。低阶的感觉运动区域在进化树上较低的那些哺乳动物中存在并占主导地位。而在随后出现的许多哺乳动物物种中，感觉区域经历了额外的功能专门化，伴随着感觉皮层的扩大或皮层扩张。然而，在灵长类动物中，感觉运动皮层所占的比例下降，而新的联合皮层所占的比例则显著增加。对人类来讲尤其如此，人类的额叶、颞叶和顶叶联合皮层比猕猴和黑猩猩的扩张程度都要大，而且不能被单纯的大脑大小的增加所解释。人类皮层进化层级性可以通过量化人类皮层区域的出现和扩张模式发现。值得注意的是，进化层级性上可能会使用不同的概念。比如，可以认为感觉运动区域是进化层级性上的最高点，因为它们在系统发育上是最古老的，并且可以说是发育上最完善的。然而，在这里，我们按照一个区域在人类大脑中的扩展程度来定义它在进化层级性上的位置。尽管定义所用的指标不同，但三种层级性的空间嵌入模式是一致的，表明了大脑存在一种首要的、层级相关的拓扑结构。（如图1）图·1解剖，功能和进化皮层层级性解剖：影像学上T1加权/T2加权可得到髓鞘化指标，该指标和从猕猴的纤维追踪皮层连接中估计的细胞分层层级性显著负相关，表明它是一个稳定的解剖层级性指标。功能：人类皮层功能层级性的空间嵌入-捕捉了从运动和视觉功能到执行、情感以及社会功能的整个功能梯度，下方是从neurosynth网站上根据关键词得到的各心理功能所对应的功能空间层级性位置进化：对猕猴到人类皮层表面积扩张的逐顶点量化所表明的进化层级性，下方是进化树对于不同的大脑指标的空间差异的研究支持了皮层拓扑组织存在一个主要的层级性轴。对皮层组织的研究通常是通过描述局部特性来完成的，比如区域细胞构筑、连接性、基因组成、细胞类型分布或者功能特征。补充性的方法是去理解这些属性在皮层上的分布，通过找到最大方差轴以及它们在大脑中的分布来解释更大尺度上的空间组织特效。对于像皮层厚度或者细胞密度这种单变量指标来说，轴是通过根据这个感兴趣的指标对大脑区域做排序来定义的。对于多变量指标，比如功能连接或者基因，轴是通过先对指标做线性（比如主成分分析）或非线性降维（比如谱嵌入），再对降维结果做分析得到的，得到的低维表征经常被称作梯度，因为该维度上的特征变化是连续的。针对定义皮层组织轴的研究已经由来已久，并在组织学上已有根据，但在近年才得到了迅速的发展。这些数据驱动的研究发现尽管存在多个大尺度的组织轴（比如前部-后部和背侧-腹侧），多种皮层特征的主轴和解剖、功能和演化的轴空间上是吻合的。这一主轴在基于神经影像学的皮层厚度、皮层内髓鞘化程度、区域异速生长比例、代谢水平、皮质-皮质连接距离、功能连接模式、功能时间窗程度以及结构功能耦合等指标上都能体现。并且，这一主轴在检验基于组织形态学的细胞微结构指标时也表现出来，包括细胞微结构、神经元密度和神经元兴奋性突触密度。最后，这一主轴在基于转录组学的皮层基因表达指标中体现出来。多种神经生物学指标的协调模式为统一的S-A轴提供了趋同的证据（图2）。
图2皮层组织的S-A轴
注：A来源于对个左脑的分区把B中结果分别做平均，B中的指标从左到右从上到下分别为解剖层级性（量化为T1/T2的髓鞘化指标）、功能层级性（量化为功能连接的第一个梯度）、进化层级性（量化为从猕猴到人类的皮层扩张程度）、异速比例（量化为区域扩张相对全脑扩张的程度）、有氧糖酵解（通过耗氧量和葡萄糖使用的PET指标量化）、血流量（通过动脉自旋标记量化）、基因表达（量化为大脑表达基因的第一个主成分）、NeuroSynth网站（NeuroSynth网站元分析的第一个主成分）、外部锥体化（量化为上颅锥体神经元体细胞大小与下颅锥体神经元体细胞大小的比率）以及皮层厚度（源于结构磁共振成像），C中为spearman秩相关，D中感觉运动区三分位数和联合皮层三分位数集合分别为A中个分区中位于轴的两端的三分之一，各60个分区
许多不同方面的证据都表面，S-A(感觉运动-联合皮层)轴代表了大脑组织的一个主要轴，捕捉了整个皮层在大尺度、微尺度以及分子水平的系统的、相关的空间差异。必须注意的是，轴上的特征变化可以是连续的也可以是离散的，代表区域间是硬分割的边界还是软分割的梯度，并且存在在轴层级性排列上的不一致，以及其他主要的皮层组织轴也是存在的。尽管近年来对S-A轴自身和涌现的特性都讨论得很多，但许多研究中的S-A轴还是基于皮层结构功能的基本原则的。功能上，S-A轴从初级区域，经由单模态和多模态皮层，延伸到皮层上最远的跨模态区域，这构成了跨整个皮层的空间连续的功能嵌入。这一原则提出，由与生物体行为相关的所有功能组成的高维信息空间被以一种优化相邻区域之间功能连续性的方式低维地嵌入到皮层上。这种功能连续性的原则，与ElkhononGoldberg提出的认知功能梯度的说法相符合，似乎在微尺度（V1的朝向柱）、区域尺度（S1的体感地图）和全脑尺度都可以应用。结构上，S-A(感觉运动-联合皮层)轴和我们对于皮层细胞分层的系统变化相符。细胞分层从感觉运动到联合皮层逐渐降低。因此，S-A轴与早期对于组织分层变化的观察相符，与将解剖与接变化联系起来的结构模型相符，与Mesulam对于感觉处理的开创性理论相符。MMesulam将皮层分为有序的、空间上连续的分区，其中细胞构筑分层降低并且感觉处理的层级提高的被称为初级感觉和运动区域、单模态联合区域，按照S-A轴依次排列。重要地，Mesulam还对两类跨模态联合皮层在层架构的基础上做了区分，分为参与认知表达和控制的多模式联合皮层（包括前额、后顶、外侧颞和内侧颞皮层，共六层）和参与心智化、动机和社会情绪处理的旁边缘联合皮层（包括眶额、外侧前额、岛状、颞极和扣带回皮层，分层较少）。S-A轴代表了一个连续体，因为特征和功能的变化在感觉运动和联合皮层之间和之内都很明显。在这个轴上有变化的特征会表示出在感觉运动和联合皮层之间的明显不同，以及在感觉运动和联合皮层内部更细微的区别，为全脑在皮层功能上的差异提供了更细微的洞察。比如，皮层内髓鞘化程度，在初级皮层最高并且从初级到单模态，从单模态到多模态，从多模态到旁边缘联合皮层逐渐降低，表明可塑性可能在旁边缘联合皮层最高。兴奋性和抑制性的神经特征进一步表现出在整个S-A轴上连续变化，并且提供了功能上的含义。小白蛋白异质性中间神经元的密度在各区域之间沿轴逐渐降低，而兴奋性神经元的大小和树突密度增加。相应的，兴奋/抑制神经递质受体的比例沿轴增加，导致了区域兴奋性上的结果：兴奋-抑制（E-I）平衡以及电生理信息处理。神经发育作为第四个层级性整个皮层的内在共变性强调了S-A（感觉运动到联合皮层）轴代表了随着进化而出现的大脑组织的一个自然维度。此外，现有数据表明，在大脑发育过程中，发育过程是沿着分层的S-A轴推进的，并且，沿着这一主轴的特征变化得到了完善。因此，除了解剖、功能和进化这三个典型的层级性外，还存在第四个层级性，它描述了大脑发育的时间顺序，并与主要的S-A轴保持一致。这个神经发育层次捕捉了大脑发育从早期到晚期的成熟过程，也就是从初级皮层到跨模态联合皮层。在下文中，我们将回顾从神经影像学和互补的组织学、电生理学和转录组学研究中得出的神经发育层级性的证据，并讨论这一发育层级性的展开如何在整个童年和青春期塑造皮质功能和复杂的人类行为。人类大脑皮层发育的总体模式和时间延伸在神经发育过程中，大脑的生长、组织和成熟到类似成人的结构，是由内在的生物因素以及外在的环境和经验所塑造的。从孕期第三周开始，神经发育至少要持续到生命的第三个十年。到2岁时，大脑的宏观布局、皮质折叠的模式、主要的白质连接和可识别的功能网络已经建立，形成了大脑的基本结构和功能蓝图。然而，这个蓝图在未来几十年的生命中会不断完善，使越来越复杂的认知和行为出现，但它也导致了对异常成熟过程更加易感，更容易患上发展性精神症状。本文中，我们特别地