本文原载于中华麻醉学杂志,,40(02):-.DOI:10./cma.j.issn.-..02.
糖尿病周围神经病变(DPN)是糖尿病常见的并发症之一，且与糖尿病患者心血管事件风险增加有关[1,2]，并增加围术期心血管事件的风险，围术期管理难度较大。因此有必要探讨其发生机制。辣椒素受体(TRPV1)是一类广泛分布于各组织器官的非选择性阳离子通道蛋白，激活后促进感觉神经末梢释放降钙素基因相关肽(CGRP)以及P物质(SP)等神经肽类物质。TRPV1-CGRP或TRVP1-SP通路在伤害性刺激传导以及内源性心血管功能保护机制中发挥着重要的调节作用[3,4,5]。本课题组前期研究发现，DPN大鼠脊髓背根神经节、心肌TRPV1、CGRP、SP表达下调，提示糖尿病心肌易损性增加可能与DPN导致TRPV1下调相关[6,7]。临床研究提示，糖尿病患者外周血CGRP和SP浓度显著降低，围术期不良心血管事件发生率增高，可能与糖尿病损伤感觉神经，导致感觉神经功能障碍有关[8]。DPN患者外周血TRPV1以及下游感觉神经肽的水平是否改变，该变化是否与围术期心血管事件风险升高有关尚有待研究。本研究拟评价DPN患者围术期心血管事件与血清TRPV1、CGRP和SP浓度的关系。
资料与方法
本研究已获本院伦理委员会批准，并与患者签署知情同意书。选择年3月至年9月择期全麻下行非心血管手术的2型糖尿病合并DPN患者28例纳入DPN组，2型糖尿病未并发DPN患者28例纳入糖尿病组(DM组)。另纳入同期行择期全麻下非心血管手术的非糖尿病患者28例作为对照组(C组)。患者年龄55～81岁，性别不限，ASA分级Ⅱ级或Ⅲ级，合并高血压的患者术前均使用药物将血压控制在～/80～mmHg(1mmHg＝0.kPa)。有以下情况之一者不纳入本研究：(1)糖尿病合并急性并发症(糖尿病高渗性昏迷、糖尿病酮症酸中*、糖尿病乳酸酸中*、低血糖昏迷)、恶性肿瘤、急慢性炎症性疾病(足溃疡、感染)、精神疾病；(2)妊娠；(3)其他原因所致周围神经病变，如遗传性神经病、颈腰椎病变(神经根压迫、椎管狭窄、颈腰椎退行性病变)、脑梗死、伴瘤综合征、格林-巴利综合征、维生素B12缺乏、甲状腺功能低下、酒精中*、重金属中*，药物化疗、药物性神经*性作用以及尿*症等肾功能不全引起的代谢*物对神经的损伤；(4)严重动静脉血管性病变(静脉栓塞)、淋巴管炎等。
2型糖尿病诊断标准参照WHO糖尿病专家委员会(年)发布的诊断与分类标准[9]。DPN的诊断标准参照《中国2型糖尿病防治指南》(年版)中周围神经病变诊断，即存在临床症状以及任意一项体格检查异常，或不存在临床症状但存在两项体格检查异常者诊断为DPN[10]：术前详细询问采集患者病史，包括病程、血糖控制情况、用药情况、有无并存心血管疾病、四肢末端有无疼痛、麻木、发凉、针刺感等感觉异常，结合临床症状及温度觉检查、踝反射检查、振动觉检查。所有糖尿病患者均规律使用药物或饮食疗法控制血糖。使用口服药物控制血糖者术前24～48h改为胰岛素治疗，空腹血糖控制在7.8～10.0mmol/L、尿糖(＋)或(－)、尿酮体(－)。
入室后开放外周静脉通路，监测BP、HR、ECG(ST段)、SpO2以及BIS值。麻醉诱导：依次静脉注射咪达唑仑0.05mg/kg、舒芬太尼0.5μg/kg、依托咪酯0.3mg/kg和罗库溴铵0.6mg/kg，气管插管术后行机械通气。麻醉维持：静脉输注丙泊酚4～8mg·kg－1·h－1、瑞芬太尼10～20μg·kg－1·h－1，间断静脉注射罗库溴铵0.～0.mg/kg，维持BIS值40～60。术中每1～2h监测1次血糖。BP升高或者降低超过基础值的20%时，采用乌拉地尔或麻*碱、甲氧明、多巴胺等血管活性药物纠正；HR45次/min或次/min时，静脉注射阿托品或艾司洛尔。
分别于诱导前30min及术后24h时采集非输液侧肘静脉血样5ml，置于真空分离胶-促凝管中，以转/min离心20min(离心半径9.6cm)，分离血清，分装于EP管储存在－80℃冰箱保存待测，采用酶联免疫吸附法检测术前血清TRPV1、CGRP、SP浓度和术后血清cTnI浓度。
记录术中以及术后24h内心血管事件的发生情况，包括：血流动力学异常波动(BP、HR波动范围超过基础值的20%)、心律失常、心肌缺血、心肌梗死、急性心力衰竭、心脏停搏。排除因麻醉及手术意外因素引起心律失常以及血流动力学波动。记录术中液体出入平衡量(补液量－尿量－出血量)和血管活性药物使用情况。
采用SPSS22.0软件进行分析。正态分布的计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用成组t检验或单因素方差分析，计数资料比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，血清TRPV1、CGRP、SP浓度和血清cTnI浓度进行Pearson相关分析。P0.05为差异有统计学意义。
结果
DPN组患者糖尿病病程长于DM组(P0.05)，3组患者其余一般情况各指标比较差异均无统计学意义(P0.05)，见表1。
表1
三组患者一般情况与手术情况各指标的比较(n＝28)
与C组比较，DM组和DPN组围术期血流动力学异常波动发生率、心血管事件总发生率、麻*碱使用率和血管活性药物总使用率升高(P0.05)；与DM组比较，DPN组围术期心血管事件总发生率升高(P0.05)，血管活性药物使用率差异无统计学意义(P0.05)。见表2，表3。
表2
三组患者围术期心血管事件发生率的比较(%，n＝28)
表3
三组患者术中血管活性药物使用率的比较(%，n＝28)
与C组比较，DM组和DPN组术前血清TRPV1、CGRP和SP浓度降低，术后血清cTnI浓度升高(P0.05)；与DM组比较，DPN组术前血清TRPV1、CGRP和SP浓度降低，术后血清cTnI浓度升高(P0.05)。见表4。
表4
三组患者术前血清TRPV1、CGRP和SP浓度和术后血清cTnI浓度的比较(n＝28，±s)
Pearson相关分析显示，C组术后血清cTnI浓度与术前血清TRPV1、CGRP、SP浓度呈负相关(r分别为－0.、－0.、－0.，P0.01)；DM组术后血清cTnI浓度与术前血清TRPV1、CGRP、SP浓度呈负相关(r分别为－0.、－0.、－0.，P0.01)；DPN组术后血清cTnI浓度与术前血清TRPV1、CGRP、SP浓度呈负相关(r分别为－0.、－0.、－0.，P0.01)。
讨论
目前临床关于DPN筛查和检查方法种类多样。本研究采用踝反射、震动觉以及温度觉3项组合，结合病史进行DPN筛查，简单易行，且临床已证实其筛查DPN的敏感性与特异性与5项筛查全部应用相当[11]。
本研究中3组患者围术期心血管事件主要包括血流动力学异常波动、心律失常以及心肌缺血，无其他严重心血管事件发生。本研究结果显示，DPN患者以及糖尿病患者围术期心血管事件发生率以及术后24h血清cTnI浓度显著高于非糖尿病患者；与糖尿病患者相比，DPN患者围术期心血管事件发生率以及血清cTnI浓度更高，可能与DPN患者周围神经受损，在麻醉、手术应激下，以及手术可能导致的内环境紊乱时，心血管防御功能削弱有关。DPN可以累及感觉、运动以及自主神经。随着病程进展，DPN引起的神经损伤可以发展到全身。当心脏自主神经受累时，心血管自主神经病变削弱心血管防御机制，容易诱发心律失常、血流动力学异常波动等，影响包括心脏在内的全身脏器的血流灌注；心脏感觉神经受累可以导致无症状心肌缺血，是糖尿病患者心源性猝死的主要原因[12,13]。Brownrigg等[1]通过一项大型队列研究发现，DPN与糖尿病患者首次心血管事件风险增加有关，将DPN加入标准心血管危险因素预测模型后发现，约6.9%的患者危险级别升高。本研究结果提示，DPN增加围术期心肌易损性以及心血管事件发生率，可能成为预测围术期心血管事件的风险因素。
本研究结果显示，相较于糖尿病患者以及非糖尿患者，DPN患者血清TRPV1、CGRP、SP浓度显著降低，围术期心血管事件发生率以及术后24h时血清cTnI浓度显著增高。Pearson相关分析显示，DPN患者术前血清TRPV1、CGRP、SP浓度与术后cTnI浓度与呈负相关，提示DPN患者围术期心血管事件风险升高可能与血清TRPV1、CGRP、SP浓度降低有关。研究表明，TRPV1的激活可以上调内皮一氧化氮合酶、解偶联蛋白2、Krüppel样转录因子2、过氧化物酶体增殖物激活受体等关键蛋白的表达，从而调节血管舒张功能，改善动脉重塑，延缓动脉粥样硬化的进展[14]。此外，TRPV1、CGRP、SP等神经肽类物质还可以参与介导缺氧/缺血预处理/后处理心肌保护作用、远端缺血后处理心肌保护作用，并通过抑制炎症反应、组织异常重构等途径实现心血管保护作用[3,4,5,15]。DPN患者感觉神经发生不可逆损伤，体内TRPV1以及感觉神经肽下调，削弱TRPV-CGRP或-TRPV-SP通路的心血管保护作用，可能是DPN患者围术期心血管事件高发生率的原因。
本研究结果为预测DPN患者围术期心血管事件风险提供了参考，然而本研究为小样本试验，DNP患者围术期心血管事件发生机制有待大样本试验证实。
综上所述，DPN患者围术期心血管事件发生风险升高可能与血清TRPV1、CGRP和SP浓度降低有关。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献
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