神经系统副肿瘤综合征（PNSs）是发生在潜在肿瘤背景下的神经障碍，与肿瘤诱导的免疫反应有关1。PNSs在小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)患者中均较为常见2。PNSs与神经元自身抗体有关，其中一些自身抗体与肿瘤患者出现认知障碍相关3-6。肺癌患者的临床认知障碍常见，且独立于肿瘤治疗7。然而，目前尚未在肺癌患者中系统探究神经元自身抗体与认知障碍的关系。德国学者于今年7月在JAMAOncology（IF：24.）上发表了一篇文章8，初步揭示肺癌患者认知功能下降的可能潜在机制。医院韩光教授应邀对本研究进行了精彩解读：
专家简介韩光教授医院副主任医师，肿瘤学博士医院放疗中心副主任，硕士生导师美国内布那斯加州大学医学院（UNMC）放疗中心访问学者中华医学会肿瘤放射治疗分会青委会委员中华医学会肿瘤放射治疗分会立体定向放疗学组、儿童肿瘤放疗学组委员中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会肺癌组委员中国医师协会脑胶质瘤专业委员会放射治疗学组委员中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会常委湖北省临床肿瘤学会鼻咽癌专家委员会主任委员湖北省医师协会肿瘤放射治疗医师分会副主任委员曾获得湖北省科技进步二等奖曾获深圳市科技进步一等奖主持国家及省市级科研课题9项以第一或者通讯作者发表论文40余篇其中SCI论文31篇，单篇最高IF=20.3参编医学论著4本方法研究于年6月至年4月期间，在德国柏林的一个肺癌中心招募了例肺癌患者进行自身抗体检测。并筛选出97例患者中进行了详细的认知测试(排除有潜在混杂因素的患者：如，年龄＞80岁、有脑转移或有严重神经或精神疾病病史、接受脑放疗、入组前5天内接受过手术以及德语不流利)。对年5月至年12月的数据进行了分析。比较自身抗体阳性和自身抗体阴性的SCLC及NSCLC患者的认知功能。独立于肿瘤分期或治疗，研究者假设与神经元自身抗体阴性患者相比，存在神经元自身抗体的患者更易出现认知障碍。
神经元自身抗体分析：包括抗细胞内(AIC)自身抗体和神经元表面自身抗体，以及具有当前未知神经元抗原的脑导向自身抗体。使用成熟的商业化验分析血清样本，包括基于细胞的分析(CBA)以及使用免疫组织化学分析(IHC)的冷冻脑组织切片。
神经心理测试：包括言语记忆、视觉空间记忆、工作记忆、注意力和执行功能。记录患者报告的疲劳抑郁、生活质量和主观认知表现。认知功能障碍使用国际认知和癌症工作组(ICCTF)的标准来定义：认知障碍定义为在某一认知领域的至少一项测试中低于特定参考队列2个SDs或以上的测试分数。
结果患者基线情况
共纳入例肺癌患者(中位年龄66.0岁)，男性例，例NSCLC，40例为SCLC。55.7%患者为IV期，41.9%的患者存在M1a转移，13例（7.8%）患者存在脑转移。
表1患者基线
神经元自身抗体的阳性率
例肺癌患者中有61例（36.5%）检测到任何神经元自身抗体的存在（SCLC：18/40，45.0%；NSCLC：43/，33.9%）。例患者中有33例(19.8%)检测到针对已知抗原的自身抗体(即CBA阳性)。IHC分析，在40例SCLC患者中仅有8例检测到抗细胞内抗原自身抗体(表2)。SCLC与NSCLC抗神经元表面抗原自身抗体(10.0%VS11.0%)频率相似，其中针对NMDAR的IgA和IgM自身抗体较为常见。
表2自体抗体在SCLC和NSCLC患者中的阳性率
在例肺癌患者中，有28例(16.8%)经脑组织IHC检测到血清自身抗体，在CBA分析中没有相应的自身抗体鉴定（即,目前未鉴定的自身抗体），NSCLC较SCLC阳性率更高(18.9%VS10.0%)。在IHC分析中，血清自身抗体与海马组织的结合在SCLC患者（11/40，27.5%）中比NSCLC患者（10/，7.9%）更常见。男性患者的任何自身抗体的检出率(41.0%VS29.0%)高于女性患者，这种差异在神经元表面自身抗体中更为明显(13.3%VS6.5%)。
认知障碍
筛选出的97例患者接受了全面标准化的神经心理评估，该亚组患者的基线特征与整个队列相似。根据ICCTF标准，65例(67.0%)患者出现认知障碍，主要表现在执行功能(44/96,45.8%)和注意力(42/97,43.3%)方面。
认知障碍发生率：SCLCVSNSCLC：61.5%VS69.0%；男性VS女性：69.6%VS63.4%。不同治疗组(化疗、放疗、手术、阿片类止痛治疗和靶向治疗)和不同肿瘤分期的认知障碍发生率也相似。此外，有认知障碍和无认知障碍患者的抑郁和心理健康量表得分相似。
神经元自身抗体与认知障碍
SCLC：
具有任何神经元自身抗体的患者发生认知障碍的几率是自身抗体阴性患者的11倍(OR，11.0；95%CrI，1.2-.6)(图1A)，且与年龄、性别及神经功能障碍无关。
30.0%（12/40）SCLC存在AIC自身抗体。这些自身抗体的存在与认知障碍(OR，8.3；95%CrI；0.7-92.5)、言语记忆障碍(OR，44.0；95%CrI；1.4-.4)和注意力缺陷(OR，36.8；95%CrI；2.9-.1)的发生几率显著增加相关(图1B、C)。
AIC阳性的SCLC患者与自身抗体阴性的患者相比，总体认知表现更差(认知综合评分的平均[SE]t值，分别为-0.97[0.31]vs0)(图2A)，在言语记忆和注意力方面表现受损。
NSCLC：
在NSCLC患者中，大多数自身抗体靶向NMDAR。
IgANMDAR自身抗体的存在与言语记忆受损的几率增加显著相关(OR，.8；95%CrI，3.1-.4)(图1B)。与自身抗体阴性的患者相比，存在IgANMDAR自身抗体的患者在言语学习记忆任务方面存在严重受损，特别是延迟回忆和再认。在线性回归模型中，IgANMDAR自身抗体的存在与言语学习和延迟回忆分数下降3.55分(95%CI，?6.87至?0.23分)相关，但与年龄、性别和神经功能障碍无关。
而存在IgMNMDAR自身抗体的患者中，与自身抗体阴性患者相比，未增加认知障碍(OR，0.7；95%CrI，0.1-4.9)或言语记忆受损(OR，0.4；95%CrI，0.02-11.1)的发生几率。
目前尚未确认的神经元自身抗体
研究还对所有独立于肿瘤亚型(SCLC或NSCLC)，存在未知脑导向自身抗体患者进行了评估。
与脑导向自身抗体阴性患者相比，这类患者发生认知障碍几率更高(OR，2.8；95%CrI，0.6-12.1)，特别在注意力方面(OR，2.8；95%CrI，0.9-8.5)(图1C)。
与自身抗体阴性的患者相比，目前存在未知自身抗体患者的综合认知得分显著降低(平均[SE]t值，分别为-0.44vs0)，主要在言语记忆、注意力、执行功能和语音流畅性方面表现较差(图2B)。
图1认知障碍和神经元自身抗体
图2标准化认知测试分数
与神经元自身抗体相关的神经功能障碍
共有8例患者(4.8%)存在PNS，均为SCLC。在纳入研究时，6例患者(3.6%)已被诊断为PNS（3例Lambert-Eaton肌无力综合征、2例神经元病和1例抗Hu相关边缘脑炎)。另外2例SCLC患者(1.2%)在研究评估中被诊断为抗Hu相关PNS（副肿瘤性小脑综合征和副肿瘤性感觉神经元病）。
与自身抗体阴性患者相比，具有任何神经元自身抗体的患者更易检出神经功能障碍（28/37，75.7%VS33/59，55.9%），AIC自身抗体阳性患者的神经功能障碍发生率较高(9/11,81.8%)。与自身抗体阴性的认知障碍患者相比，存在AIC自身抗体且认知障碍的患者出现神经功能障碍的比率更高(21/31,67.7%VS7/7,%)。
总结研究观察到肺癌患者中神经元自身抗体具有较高阳性率，且与临床认知障碍相关。这些自身抗体可能为肺癌患者认知障碍（免疫介导）提供潜在治疗机制。但该研究存在一定局限性，包括分别评估SCLC和NSCLC患者以及不同的自身抗体类型时，小样本和连续低功效的亚组分析；以及为了更好地利用数据，使用了不同的分析策略。研究并未发现肿瘤治疗(化疗、放疗或靶向治疗)和认知障碍之间的任何联系，但该研究不是为了解决这些问题而设计的。还需要进行更佳科学合理的设计来验证神经元自身抗体与肿瘤患者认知障碍的关系，期待更多研究数据产出。
参考文献
DalmauJ,etal.LancetNeurol.;7(4):-.
GiomettoB,etal.ArchNeurol.;67(3):-.
FinkeC,etal.JNeurol.;(9):-.
BartelsF,etal.AnnOncol.;30(5):-.
PrussH,etal.Neurology.;78(22):-.
DossS,etal.AnnClinTranslNeurol.;1(10):-.
SimoM,etal.JThoracOncol.;10(1):38-45.
BartelsFrederik,etal.JAMAOncol,,undefined
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